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小兒生長(zhǎng)激素缺乏癥

 程宇宏 2015-12-03
患兒因生長(zhǎng)激素(growth hormone,GH)缺乏所導(dǎo)致的矮小,稱(chēng)為生長(zhǎng)激素缺乏癥,,又稱(chēng)為垂體性侏儒癥,。身材矮小(short stature)是指在相似環(huán)境下,兒童身高低于同種族,、同年齡,、同性別個(gè)體正常身高2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以上,或者低于正常兒童生長(zhǎng)曲線第3百分位,。在眾多因素中,,內(nèi)分泌的生長(zhǎng)激素(GH)對(duì)身高的影響起著十分重要的作用。

小兒生長(zhǎng)激素缺乏癥的病因

(一)發(fā)病原因

下丘腦分泌GHRH和SS,,促進(jìn)及調(diào)整垂體分泌GH,,再進(jìn)一步促進(jìn)合成IGF-1和IGFBP-3共同作用于靶器官,促進(jìn)生長(zhǎng)和代謝,,稱(chēng)此軸為生長(zhǎng)軸,。下丘腦又接受高級(jí)中樞神經(jīng)傳入的信息而受其影響。生長(zhǎng)軸中任何環(huán)節(jié)有障礙均可引起生長(zhǎng)遲緩導(dǎo)致身材矮小,。

1.生長(zhǎng)軸功能障礙的病因分類(lèi)

(1)下丘腦-垂體先天異常:由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育異常引起下丘腦-垂體的發(fā)育異常導(dǎo)致生長(zhǎng)激素缺乏,。如全前腦缺乏或無(wú)腦,腦裂,,視中隔發(fā)育不良,,視神經(jīng)發(fā)育不良。面部的畸形如單門(mén)齒腦中線發(fā)育不良,,視神經(jīng)伴透明隔發(fā)育不良,,唇裂腭裂等先天發(fā)育不良的部分患兒,伴有下丘腦缺陷和(或)垂體的GH或多種垂體激素分泌缺乏,。單純垂體發(fā)育不良不伴有腦發(fā)育障礙,,曾報(bào)告有同胞兄弟和表親同患病,為常染色體隱性遺傳,??盏埃瑸榈案羧狈σ鸢吧现刖W(wǎng)膜腔疝入鞍膜,,使蝶鞍變形,,垂體變平。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一切先天病變凡影響下丘腦和垂體組織時(shí),,絕大部分患兒可產(chǎn)生下丘腦-垂體-IGF-1生長(zhǎng)軸功能障礙導(dǎo)致身矮,,或下丘腦-垂體多種激素的分泌障礙。

(2)破壞性病變:顱底骨折或出血,,其他損傷包括出生時(shí)的缺血缺氧性腦病,。顱內(nèi)腫瘤特別是顱咽管瘤,,神經(jīng)膠質(zhì)瘤;腦膜炎,顱內(nèi)結(jié)核,,弓形體病,,肉芽腫病,顱內(nèi)血管瘤等,。對(duì)顱腦,,眼及中耳部放射治療,如中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤及白血病治療時(shí)的頭顱放療,,可影響生長(zhǎng)軸的激素分泌,。放射治療開(kāi)始的年齡,單次量,,總劑量和每次放療間隔的時(shí)間等,,對(duì)下丘腦-垂體的影響不等。年齡小的較年齡大的危害大,,放射量達(dá)到下丘腦-垂體的總劑量>1800~2000cGy時(shí),,發(fā)生GH軸障礙的發(fā)病率較高和開(kāi)始時(shí)間較早。劑量<1800cGy可改變青春期GH自發(fā)分泌的增高,。劑量>2400cGy時(shí)GH自發(fā)分泌減少,,而刺激后仍可正常反應(yīng);劑量>2700cGy時(shí)自發(fā)分泌和刺激后均受影響。如在短時(shí)間內(nèi)大劑量的放射治療則發(fā)生GH軸缺乏的危險(xiǎn)更大,。一般在放射治療時(shí)經(jīng)常聯(lián)合化療,,化療對(duì)顱內(nèi)或脊髓內(nèi)注射也是導(dǎo)致生長(zhǎng)障礙的部分原因。

(3)特發(fā)性下丘腦-垂體功能減低(idiopathic growth hormone deficiency,,IGHD):多數(shù)病人下丘腦-垂體功能減低未能發(fā)現(xiàn)明顯的病變,,此類(lèi)的問(wèn)題多在下丘腦。常是散發(fā)的,,有些為出生臀位產(chǎn)和出生時(shí)窒息,或產(chǎn)鉗助產(chǎn)等,,造成出生后缺血缺氧有關(guān),。

(4)遺傳性下丘腦-垂體-生長(zhǎng)軸功能障礙:遺傳性身矮可有多種原因,McKusick曾分類(lèi)為Ⅰ型為常染色體隱性遺傳,,Ⅱ型常染色體顯性遺傳,,Ⅲ型性連鎖遺傳。以前多歸屬于特發(fā)性生長(zhǎng)激素缺乏(IGHD),。

產(chǎn)生GHRH-GH-IGF-1軸基因缺陷有GH1(GH-N)基因缺陷,,該基因是產(chǎn)生hGH的基因,可有基因完全缺失,,部分缺失或大小不同的片段缺失,,甚至1~2bp的缺失,。GH1完全缺失為IGHD1A型。國(guó)內(nèi)曾報(bào)告一對(duì)姐妹GH缺乏,,證實(shí)為GH1基因完全缺乏,。常染色體隱性遺傳為IGHD1B型,為GH1基因嚴(yán)重缺陷和點(diǎn)突變的雜合子,,臨床也是GH完全缺乏,。常染色體顯性遺傳為GH1基因點(diǎn)突變,第3內(nèi)含子一個(gè)堿基的突變可導(dǎo)致GHmRNA剪切掉第3外顯子,,使合成的GH缺少32~71位的氨基酸,,缺少一個(gè)半胱氨酸不能形成分子內(nèi)的二硫鍵,影響GH從分泌顆粒釋放,。X連鎖IGHDⅢ型為家族性GHD伴有免疫球蛋白缺乏,,可能涉及數(shù)個(gè)相連的基因缺失。

遺傳性多種垂體激素缺乏多為常染色體隱性遺傳或性連鎖遺傳,,有GH,、TSH、ACTH,、LH和FSH缺乏,,而PRL多正常或升高,。若給予各種激素的釋放因子試驗(yàn)垂體常能有反應(yīng),,說(shuō)明病變是在下丘腦。有些病兒家系證明為轉(zhuǎn)錄因子Pit-1基因的缺陷,。Pit-1基因是GH,,PRL和β-TSH基因的轉(zhuǎn)錄因子,此基因突變引起GH,,PRL和TSH減少,,有GHD同時(shí)有甲狀腺功能減低。還發(fā)現(xiàn)有GHRH受體基因缺陷引起的GHD,。

生長(zhǎng)激素受體基因缺陷稱(chēng)GH不敏感癥(growth hormone insensitivity,,GHI):由于GH受體基因的缺失或突變使受體結(jié)構(gòu)異常,GH不能與之結(jié)合,,因而不能產(chǎn)生IGF-1,,GH不能發(fā)揮作用,故稱(chēng)為GH不敏感,。Laron綜合征是首先發(fā)現(xiàn)的一種是由于先天性GH受體缺乏,,臨床常有低血糖發(fā)生,生長(zhǎng)障礙與GHD相似,,血中GH濃度增高,,而IGF-1非常低,。經(jīng)試驗(yàn)研究有發(fā)現(xiàn)血中GH結(jié)合蛋白(GH banding protein,GHBP)與核素標(biāo)記GH結(jié)合能力下降,。GHBP為GH受體的細(xì)胞外部分,,說(shuō)明GH受體有缺陷,對(duì)外源性GH無(wú)反應(yīng),,不能促進(jìn)生長(zhǎng),。多數(shù)Laron綜合征兒童的父母身高多在正常范圍。本癥可用IGF-1治療,。還有GH受體基因點(diǎn)突變,,多發(fā)生在受體結(jié)構(gòu)的胞外區(qū)。曾發(fā)現(xiàn)有的雖能產(chǎn)生受體但不能形成二聚體,。此外受體后信息傳遞的異常,。繼發(fā)性GHD可因GH抗體或GH受體抗體的產(chǎn)生。營(yíng)養(yǎng)不良或肝臟病雖血中GH正常而IGF-1產(chǎn)生減少亦產(chǎn)生GHD,。所有生長(zhǎng)激素不敏感癥,,血中GH的基礎(chǔ)值均正常或高于正常,。血中IGF-1,,IGF-Ⅱ和IGFBP-3的濃度均減低。此外,,有人將所有因GH缺乏和GH不敏感均歸之為IGF-1缺乏類(lèi),。

(5)精神性生長(zhǎng)障礙:曾稱(chēng)為精神剝奪性侏儒。由于環(huán)境因素通過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生抑郁情緒等,,影響下丘腦-垂體生長(zhǎng)激素的分泌減低,,導(dǎo)致生長(zhǎng)減慢。若能改變環(huán)境,,心情舒暢,,GH的分泌可以恢復(fù)正常,生長(zhǎng)亦隨之改善,。

2.病因分類(lèi) 根據(jù)下丘腦-GH-IGF軸功能缺陷,,可分為:

(1)原發(fā)性:

①遺傳:GH或GHRH基因異常或受體異常,。

②特發(fā)性:下丘腦功能異常,神經(jīng)遞質(zhì)-神經(jīng)激素功能途徑的缺陷,。

③發(fā)育異常:垂體不發(fā)育,、發(fā)育不良、空蝶鞍,、視中隔發(fā)育不全等,。

(2)繼發(fā)性:

①腫瘤:顱咽管瘤,、神經(jīng)纖維瘤、錯(cuò)構(gòu)瘤等,。

②放射損傷:放療后,。

③頭部創(chuàng)傷:產(chǎn)傷、手術(shù)損傷,、顱底骨折等,。

(3)IGF1缺陷:IGF1合成缺陷、IGF1受體缺陷等,。

(二)發(fā)病機(jī)制

1.生長(zhǎng)激素和下丘-GH-IGF軸

(1)生長(zhǎng)激素(GH)的基因:GH是由垂體前葉嗜酸性粒細(xì)胞分泌的,,含191個(gè)氨基酸,屬非糖基化蛋白質(zhì)激素,,GH的半衰期為15~30min,。人類(lèi)GH基因簇由5個(gè)成員組成,定位于第17號(hào)染色體長(zhǎng)臂q22~24區(qū)帶,。5個(gè)基因的排列順序從5’至3’依次為hGH-N-hCS-L-hCS-A-hGH-V-hCS-B-3’,。5個(gè)基因DNA序列有高度同源性,每個(gè)基因均含有5個(gè)外顯子和4個(gè)內(nèi)含子,。其中hGH-N基因在垂體前葉嗜酸性粒細(xì)胞中表達(dá),,分泌生長(zhǎng)激素。其他4個(gè)基因皆在胎盤(pán)滋養(yǎng)細(xì)胞中表達(dá),,與胎盤(pán)發(fā)育,、胎兒生長(zhǎng)有關(guān)。

(2)GH分泌和調(diào)節(jié):在胎齡3個(gè)月內(nèi),,垂體尚無(wú)GH分泌,,其后血中GH水平逐步增高;至12周時(shí),GH血濃度可達(dá)到60μg/L,,30周時(shí)達(dá)130μg/L,,以后GH濃度逐漸下降,出生時(shí)為30μg/L,,以后進(jìn)一步下降,。GH分泌一般呈脈沖式釋放,晝夜波動(dòng)大,,在分泌低峰時(shí),,常難以測(cè)到,血濃度常<5μg/L,。深睡1h左右其GH分泌最為旺盛,,在以后睡眠中,可見(jiàn)到較低峰,。24h正常高峰節(jié)律為6~8次,。

(3)GH的生理作用:GH的生理作用非常廣泛,,既促進(jìn)生長(zhǎng),也調(diào)節(jié)代謝,。其主要作用是:①促進(jìn)骨生長(zhǎng);②促進(jìn)蛋白質(zhì)合成;③促進(jìn)脂肪降解;④減少外周組織對(duì)葡萄糖的利用;⑤促進(jìn)水,、礦物質(zhì)代謝;⑥還有抗衰老,促進(jìn)腦功能效應(yīng),,增強(qiáng)心肌功能,,提高免疫功能等作用。

(4)類(lèi)胰島素生長(zhǎng)因子(IGF-1):IGF-1為肝臟對(duì)GH反應(yīng)時(shí)產(chǎn)生的一種多肽,,由70個(gè)氨基酸組成,,基因定位于第12號(hào)染色體長(zhǎng)臂,含有6個(gè)外顯子,。血中90%的IGF-1由肝臟合成,,其余由成纖維細(xì)胞、膠原等細(xì)胞合成,。IGF-1的生理作用主要為刺激軟骨細(xì)胞增殖,、分化和膠原的合成。肝臟合成的IGF-1在血中與類(lèi)胰島素生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白(IGFBPs)結(jié)合,,輸送到外周組織發(fā)揮作用,,軟骨細(xì)胞、成纖維細(xì)胞,、肌肉細(xì)胞,、血管內(nèi)皮細(xì)胞均存在IGF受體。

(5)下丘腦-GH-IGF軸:下丘腦-GH-IGF軸是調(diào)控人體生長(zhǎng)的主要內(nèi)分泌系統(tǒng),。GH合成和分泌受下丘腦生長(zhǎng)激素釋放激素(GHRH)和生長(zhǎng)激素釋放抑制激素(SS)雙重控制,。GHRH除促進(jìn)分泌GH外,亦增加細(xì)胞內(nèi)mRNA,,促進(jìn)GH合成,。GHRH亦呈脈沖式分泌,其機(jī)制較復(fù)雜,,可能主要受中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多種神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽的調(diào)節(jié),。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)垂體中存在GHRH受體。GHRH和SS共同調(diào)節(jié)GH的釋放,。SS由14個(gè)氨基酸組成,,它抑制GHRH的產(chǎn)生,兩者均與垂體前葉特異性受體結(jié)合,,其分泌亦受中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多種神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽的調(diào)節(jié),。GH分泌受應(yīng)激、低血糖、運(yùn)動(dòng)的影響,,促使其分泌增加,內(nèi)分泌激素如雌激素,、睪酮,、甲狀腺素亦促使其分泌。而高血糖,、游離脂肪酸可抑制GH的分泌,。

生長(zhǎng)激素釋放肽(GHRPs)是近年發(fā)現(xiàn),并且能人工合成的促GH釋放肽,,它通過(guò)不同于GHRH的作用方式刺激垂體釋放GH,。GHRP-6是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的GHRP,其衍生物為Hexarelin,,靜脈注射可促進(jìn)GH分泌,,已有部分研究報(bào)告發(fā)表。

2.生長(zhǎng)障礙有關(guān)基因 生長(zhǎng)是一種極為復(fù)雜的過(guò)程,,需要基因的表達(dá)調(diào)控及細(xì)胞的分裂和增殖,。人的生長(zhǎng)和最終身高受遺傳因素、先天因素,、出生時(shí)體重和身高,、營(yíng)養(yǎng)和激素等因素共同作用。隨著內(nèi)分泌分子生物學(xué)的研究進(jìn)展,,近年發(fā)現(xiàn)了一些能導(dǎo)致矮小的基因,,導(dǎo)致生長(zhǎng)障礙伴基因突變的部分疾病。

小兒生長(zhǎng)激素缺乏癥的癥狀

生長(zhǎng)激素缺乏患兒特別是沒(méi)有先天性頭顱畸形的兒童,,于出生時(shí)身長(zhǎng)和體重多正常,,而有GH不敏感或GH受體缺陷的患兒出生長(zhǎng)度可低于正常。嚴(yán)重GH缺乏時(shí)如GHD基因缺失,,1歲時(shí)即可明顯矮于正常平均值的-4SD ,。

GH缺乏癥的部分患兒出生時(shí)有難產(chǎn)史、窒息史或者胎位不正,,以臀位,、足位產(chǎn)多見(jiàn)。出生時(shí)身長(zhǎng)正常,,出生后5個(gè)月起出現(xiàn)生長(zhǎng)減慢,,1~2歲明顯。多于2~3歲后才引起注意,。隨年齡的增長(zhǎng),,生長(zhǎng)緩慢程度也增加,體型較實(shí)際年齡幼稚,四肢和身體比例勻稱(chēng),。自幼食欲低下,。典型者矮小,皮下脂肪相對(duì)較多,,腹脂堆積,,圓臉,前額略突出,,小下頜,,上下部量正常、肢體勻稱(chēng),,高音調(diào)聲音,。學(xué)齡期身高年增長(zhǎng)率不足4cm,嚴(yán)重者僅2~3cm,,身高偏離在正常均數(shù)-2SD以下,。患兒智力正常,。出牙,、換牙及骨齡均延遲。

青春發(fā)育大多延緩,。伴有垂體其他促激素不足者,,多為缺乏促性腺激素(gonadotrophic hormone),表現(xiàn)為沒(méi)有性發(fā)育,,男孩小陰莖,、小睪丸,女孩乳房不發(fā)育,,原發(fā)閉經(jīng);若伴有ACTH缺乏,,則常有皮膚色素沉著和嚴(yán)重的低血糖表現(xiàn);伴有促甲狀腺激素不足,則表現(xiàn)為甲狀腺功能低下,。部分病例伴有多飲多尿,,呈部分性尿崩癥。

典型的生長(zhǎng)激素缺乏癥應(yīng)符合以下幾點(diǎn):

1.身高較同齡,、同性別均值低-2SD以上,。

2.每年身高增長(zhǎng)速率<4cm;年幼兒身高增長(zhǎng)速度為正常的2/3以下。

3.體態(tài)勻稱(chēng),、面容幼稚,、皮下脂肪較豐滿,有些患兒面痣較多,,部分患兒可伴有尿崩癥或者其他垂體激素缺乏,。

4.經(jīng)兩種藥物作GH激發(fā)試驗(yàn),,GH峰值均<10μg/L。

5.除外甲狀腺功能低下,,慢性肝,、腎疾病和骨骼系統(tǒng)疾病。

6.骨齡較實(shí)際年齡小2歲以上,。

7.頭顱磁共振顯示垂體縮小,。

小兒生長(zhǎng)激素缺乏癥的診斷

小兒生長(zhǎng)激素缺乏癥的檢查化驗(yàn)

1.血GH測(cè)定 血清GH值較低,呈脈沖式分泌,,半衰期較短,隨機(jī)取血測(cè)定常不能區(qū)別正常人與GH缺乏癥,,故一次性標(biāo)本測(cè)定無(wú)意義,。臨床上常采用藥物激發(fā)試驗(yàn)進(jìn)行診斷。激發(fā)試驗(yàn)前需禁食8h,,但不必禁水,。若GH峰值<5μg/L,為完全性GH缺乏癥;GH峰值在5.1~9.9μg/L為部分性GH缺乏;GH峰值≥10μg/L為正常反應(yīng),。

2.IGF-1測(cè)定 GH通過(guò)介導(dǎo)IGF-1產(chǎn)生生長(zhǎng)效應(yīng),,是反映GH-IGF-軟骨軸功能的另一種重要指標(biāo)。IGF濃度與年齡有關(guān),,亦受甲狀腺素,、泌乳素、皮質(zhì)醇和營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)影響,。IGF-1測(cè)定有一定的鑒別診斷意義,,如矮小兒童GH增高,而IGF-1值低下,,應(yīng)該考慮有對(duì)GH抵抗,。

3.類(lèi)胰島素生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白3(IGFBP3)測(cè)定 循環(huán)血中95%的IGF-1與IGFBP3結(jié)合,結(jié)合有高度親和力和特異性,,可調(diào)整IGF-1對(duì)細(xì)胞的增殖,、代謝和有絲分裂的影響。

4.染色體檢查 對(duì)女性矮小伴青春期發(fā)育延遲者應(yīng)常規(guī)作染色體檢查,,以排除染色體病,,如Tumer綜合征等。

1.X線攝片 身高增長(zhǎng)主要取決于長(zhǎng)骨的骨骺的變化,。GH缺乏者骨齡均延遲,,一般相差-2SD以上。另外可拍攝頭顱正,、側(cè)位片,,觀察蝶鞍大小和顱骨,、顱縫等改變。

2.顱腦磁共振顯像(MRI) MRI可清楚顯示蝶鞍容積大小,,垂體前,、后葉大小,可診斷垂體不發(fā)育,,發(fā)育不良,,空蝶鞍、視中隔發(fā)育不全等,,并且可發(fā)現(xiàn)顱咽管瘤,、神經(jīng)纖維瘤、錯(cuò)構(gòu)瘤等腫瘤,。

小兒生長(zhǎng)激素缺乏癥的鑒別診斷

生長(zhǎng)激素缺乏癥需與以下疾病鑒別:

1.宮內(nèi)發(fā)育遲緩 通常將足月兒體重低于2.5kg者診斷為宮內(nèi)發(fā)育遲緩(intrauterine growth retardation,,IUGR)。目前本癥可分為兩類(lèi):一類(lèi)是普通型的IUGR,,表現(xiàn)為勻稱(chēng)性矮小,,另一類(lèi)是不對(duì)稱(chēng)身材矮小(Russell-Silver綜合征)。內(nèi)分泌功能檢測(cè)一般正常,,無(wú)生長(zhǎng)激素缺乏,。

普通型的IUGR無(wú)性別差異,除勻稱(chēng)性矮小外不伴有畸形,。表現(xiàn)有消瘦,、纖弱,腹部脂肪堆積;食欲一般,,三角臉,,小下頜,前額寬大,,性發(fā)育異常,,骨齡往往延遲。

男女均可能患Russell-Silver征,,除出生體重低和身材小外,,常伴多種畸形或發(fā)育異常,如:

(1)單側(cè)肢體肥大,。

(2)高額,、寬眼距、口角下垂,、皮膚血管瘤等,。

(3)顱面骨發(fā)育異常,小臉,,三角臉,,亦可有第五指短小彎曲,,并趾等。

(4)個(gè)別有精神發(fā)育遲緩,,智能低下,。

(5)可伴腎功能異常,尿道下裂,,皮膚色素沉著,,低血糖,Wilms瘤,。

2.體質(zhì)性生長(zhǎng)和發(fā)育延遲 體質(zhì)性生長(zhǎng)和發(fā)育延遲或體質(zhì)性矮小(constitutional delay of growth and puberty)多見(jiàn)于男孩,,在兒童矮小癥中占1/3以上。其父母可有青春期發(fā)育延遲的歷史,。性發(fā)育延遲愈明顯者,,家族史往往愈顯著?;純簝?nèi)分泌功能檢測(cè)一般皆正常,但GH水平經(jīng)藥物激發(fā)后,,可呈部分缺乏或暫時(shí)性缺乏現(xiàn)象,。但延遲出現(xiàn)的自發(fā)性青春期發(fā)育,仍可能使其終身高和性成熟達(dá)到正常水平,,故此類(lèi)患兒屬正常生長(zhǎng)發(fā)育中的一種變異,。

3.特發(fā)性矮小 特發(fā)性矮小(idiopathic short stature)需排除所有已知的病因,無(wú)器質(zhì)性疾病,,患兒出生時(shí)身高,、體重正常,矮小勻稱(chēng),。其GH自然分泌(生理性分泌)及藥物激發(fā)后的峰值在正常范圍內(nèi),。通常矮小并不嚴(yán)重,可在-2.2(±0.6)SD水平,,身高增長(zhǎng)的速度可近似正常兒童或稍偏緩,,其他內(nèi)分泌激素及生化指標(biāo)均無(wú)明顯改變,亦無(wú)青春發(fā)育延遲,。近年來(lái)有人試用GH治療,,認(rèn)為近期身高增長(zhǎng)雖略加速,但終身高仍不能達(dá)到標(biāo)準(zhǔn),。故對(duì)正常無(wú)GH缺乏的家族性矮小,,有無(wú)必要使用長(zhǎng)程昂貴的GH藥物治療尚有爭(zhēng)議。

4.營(yíng)養(yǎng)缺乏性矮小 營(yíng)養(yǎng)缺乏性生長(zhǎng)遲緩(nutritional growth retardation)或營(yíng)養(yǎng)性矮小最主要的病因是因貧窮而營(yíng)養(yǎng)攝入不足,,但亦見(jiàn)于因主觀自限飲食,,攝取營(yíng)養(yǎng)不合理導(dǎo)致生長(zhǎng)受累,。患兒體重雖較同齡兒低,,但其體重/身高之比常與非營(yíng)養(yǎng)性矮小(家族性矮小,、體質(zhì)性矮小)者相似,故難以區(qū)別,。器質(zhì)性疾患或非器質(zhì)性疾病均可導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)缺乏性生長(zhǎng)遲緩,。營(yíng)養(yǎng)缺乏生長(zhǎng)遲緩屬暫時(shí)性,恢復(fù)足夠營(yíng)養(yǎng)攝入并調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)使之合理,,則生長(zhǎng)可加速,。

5.精神、心理障礙性矮小 精神,、心理障礙性矮小(psychosocial short stature)常發(fā)生在有父母感情不和,,離異家庭或單親子女家庭,患兒精神心理受挫,,影響了下丘腦-GH-IGF軸功能,,GH分泌可正常或缺乏,。本癥機(jī)制復(fù)雜,,可能與慢性營(yíng)養(yǎng)缺乏及GH神經(jīng)分泌功能紊亂有關(guān)。

小兒生長(zhǎng)激素缺乏癥的并發(fā)癥

當(dāng)下丘腦或垂體受損嚴(yán)重時(shí),,可出現(xiàn)多發(fā)性垂體促激素不足,,除GH缺乏外,可有TSH,,ACTH和(或)促性腺激素LH,,F(xiàn)SH的缺乏,引起甲狀腺功能減低,,腎上腺萎縮,,性器官發(fā)育障礙。低血糖發(fā)生率增加,。顱內(nèi)腫物較多見(jiàn)的為顱咽管瘤或鞍上和鞍內(nèi)腫物,,可先有生長(zhǎng)落后逐漸顯著,繼之顱壓增高出現(xiàn)頭痛,、嘔吐,、視力障礙和眼底改變等。有的是在顱腦手術(shù)后出現(xiàn)癥狀,。

小兒生長(zhǎng)激素缺乏癥的預(yù)防和治療方法

原發(fā)性生長(zhǎng)激素缺乏癥,,多數(shù)患者原因不明,僅小部分有家族性發(fā)病史,,為常染色體隱性遺傳;繼發(fā)性生長(zhǎng)激素缺乏癥較為少見(jiàn),,任何病變損傷垂體前葉或下丘腦時(shí)可引起生長(zhǎng)發(fā)育停滯,,常見(jiàn)者有腫瘤(如顱咽管瘤、視交叉或下丘腦的膠質(zhì)瘤,、垂體黃色瘤等),,感染(如腦炎、結(jié)核,、血吸蟲(chóng)病,、弓漿蟲(chóng)病等),外傷,,血管壞死及X線損傷等,。因此預(yù)防各種感染,預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病損,,及做好遺傳性疾病的咨詢和防治工作非常重要,。

小兒生長(zhǎng)激素缺乏癥的西醫(yī)治療

(一)治療

目前對(duì)生長(zhǎng)激素缺乏癥的治療主要采用GH替代治療。無(wú)論特發(fā)性或繼發(fā)性GH缺乏性矮小均可用GH治療,。開(kāi)始治療年齡越小,,效果越好。但是對(duì)顱內(nèi)腫瘤術(shù)后導(dǎo)致的生長(zhǎng)激素缺乏癥患者或者白血病患者需慎用,。

1.治療劑量 目前多數(shù)學(xué)者推薦每周使用劑量為0.5~0.7U/kg,,每晚臨睡前皮下注射0.1U/kg。最大效應(yīng)是在開(kāi)始初6~12個(gè)月,。上海市兒科醫(yī)學(xué)研究所采用進(jìn)口GH治療20例,其生長(zhǎng)速率從原<4cm/年加速到9.2~13.7cm/年,,平均每年增長(zhǎng)12cm,。國(guó)產(chǎn)GH治療效果類(lèi)同進(jìn)口藥物。

2.應(yīng)用方法 采用皮下注射,,藥物達(dá)到峰值時(shí)間為2~4h,,血液清除時(shí)間為20~40h??蛇x擇在上臂,、大腿前側(cè)和腹壁、臍周等部位注射,。

3.GH治療并發(fā)癥

(1)局部反應(yīng),。

(2)抗體產(chǎn)生。

(3)低甲狀腺素血癥,。

(4)血轉(zhuǎn)氨酶升高,,一般表現(xiàn)輕度升高,隨藥物停用而逐漸消失,。

隨著重組人生長(zhǎng)激素(rhGH)的大量供應(yīng),,rhGH的治療病種已經(jīng)超越了生長(zhǎng)激素缺乏癥,,Turner綜合征采用生長(zhǎng)激素治療顯示出一定的療效。每周rhGH使用劑量稍大,,為1.0U/kg,,治療從小年齡開(kāi)始效果較好,若患者年齡大于14歲,,年生長(zhǎng)速率小于2.5cm應(yīng)停止治療,。

蛋白同化類(lèi)固醇藥物可促進(jìn)生長(zhǎng),但是該類(lèi)藥物可明顯加速骨齡發(fā)育,,加快骨骺融合,,對(duì)最終身高無(wú)明顯改善。

(二)預(yù)后

1.目前認(rèn)為本病的治療較為困難,,但早期治療,,效果較佳。

2.藥物治療主要是激素治療與補(bǔ)充微量元素,。

3.心理治療和飲食治療是本病治療的重要措施,。

垂體性侏儒癥最理想的治療是用生長(zhǎng)激素替代,尤其是早期應(yīng)用,,可使生長(zhǎng)發(fā)育恢復(fù)正常,,但其價(jià)格昂貴,藥源難尋,。目前,,在我國(guó)尚不能廣泛應(yīng)用于臨床,就目前治療現(xiàn)狀看,,中西醫(yī)結(jié)合治療本病具有一定的優(yōu)勢(shì),。西藥一般予同化激素治療,臨床常用苯丙酸諾龍,。因其應(yīng)用有一定的局限性,,要求骨齡落后于實(shí)際年齡至少3年以上時(shí)治療才比較完全,開(kāi)始治療的年齡大多在9~10歲,。所以,,在患病早期配合中醫(yī)中藥辨證施治有一定的效果。不僅能改善臨床某些癥狀,,而且為以后的治療打下了基礎(chǔ),。中醫(yī)辨證屬先天稟賦不足,腎精虧虛者,,采用滋補(bǔ)肝腎,,益精養(yǎng)血法;辯證屬脾胃虛弱者,采用益氣健脾,培養(yǎng)氣血法,。應(yīng)用苯丙酸諾龍治療本病,,長(zhǎng)期應(yīng)用可引起水鈉潴留及肝臟損害等副作用。若同時(shí)配合中藥健脾滲濕,,柔肝利膽法,,如茯苓、澤瀉,、車(chē)前子,、豬苓、白芍,、木通,、茵陳等,能減輕其副作用,,保證治療的順利進(jìn)行,。

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