兒童常見間質(zhì)性肺疾病全身性糖皮質(zhì)激素治療指南

無心的塵埃 2015-11-23

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農(nóng)光民,，醫(yī)學(xué)博士，教授,，主任醫(yī)師,，博士研究生導(dǎo)師。現(xiàn)任廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科主任,。兼任中華醫(yī)學(xué)會廣西分會常務(wù)理事,，中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組委員，中華醫(yī)學(xué)會廣西兒科學(xué)分會主任委員,。

間質(zhì)性肺疾?。?interstitial lung disease ILD）是一大類在臨床（氧合障礙）-影像（彌漫性病變征象）-病理（炎癥和纖維化）上具有相似特征，但病因不同的異質(zhì)性疾病總稱,。本文主要討論兒童 ILD中特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（idiopathic interstitial pneumonia,，IIP）和特發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥(idiopathic pulmonary hemosiderosis，IPH）的糖皮質(zhì)激素治療,。

IIP按2002年美國胸科學(xué)會（ATS）／歐洲呼吸學(xué)會（ERS）的共識分為7個類型：特發(fā)性肺纖維化（idiopathicpulmonary fibrosis,，IPF/UIP）、非特異性間質(zhì)性肺炎（non-specific interstitial pneumonia,，NSIP）,、隱源性機化性肺炎（crytogenic orgnazing penumonia，COP）,、呼吸性細支氣管炎間質(zhì)性肺炎（respiratory bronchiolitis interstitial lung disease,，RB-ILD）、脫屑性間質(zhì)性肺炎（desquamative interstitial pneumonia,，DIP）和淋巴細胞性間質(zhì)性肺炎（lymphoid interstitial pneumonia,，LIP）。兒科雖沿用成人IIP分類法,，但至今尚無 IPF/ UIP兒童病例報告,；LIP在兒童主要發(fā)生在免疫功能低下患者中；DIP在小兒與吸煙無關(guān),，近年發(fā)現(xiàn)兒童DIP與ABCA3突變所致的表面活性物質(zhì)代謝異常有關(guān),。

臨床診斷IIP：（1）呼吸道癥狀,，如咳嗽、漸進性呼吸困難,、活動不耐受, (2) 體征,，如靜息時氣促、濕啰音或特征性Velcro啰音,、杵狀指（趾）,、生長發(fā)育遲緩；動脈血氣分析提示低氧血癥,；（3）胸片或 CT顯示彌漫性異常,，高分辨（ HRCT）能顯示小葉水平病變和細微的間質(zhì)或結(jié)節(jié)性改變。肺活檢對于 IIP的診斷有重要意義,。ATS/ERS提出IIP的最后診斷應(yīng)由呼吸醫(yī)師,、放射科醫(yī)師和病理醫(yī)師共同完成，臨床－影像－病理診斷（clinico-radiologic-pathologic diagnosis,，C-R-P diagnosis）是IIP確診的必要途徑,。

IIP治療的主要目的是控制炎癥反應(yīng)，這種免疫機制介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)在肺間質(zhì)纖維化形成中起重要作用,。糖皮質(zhì)激素是 IIP治療首選藥物,，其可抑制中性粒細胞和淋巴細胞移行到肺部，減輕局部炎癥反應(yīng),，同時抑制巨噬細胞的分泌功能以及減少中性粒細胞吸附到內(nèi)皮細胞表面,，是經(jīng)典的抗炎、抗纖維化的主要藥物,，適用于NSIP,、COP、RB-ILD,、DIP等病例但對兒童IIP的治療,，目前尚無隨機對照治療的研究。據(jù)相關(guān)治療經(jīng)驗報道糖皮質(zhì)激素對兒童 IIP有效,，對 NSIP患者療效最佳,。目前認為糖皮質(zhì)激素在 IIP應(yīng)用的最佳治療時機為炎性滲出早期，形成纖維化之前,。

劑量和療程：潑尼松1～2 mg/（kg·d）（或等效劑量甲基潑尼松龍或潑尼松龍）用 8周,，根據(jù)臨床表現(xiàn)、肺功能,、 HRCT等定期進行評估,，有效者激素逐漸減量，維持 1～2年；無效者,，激素在應(yīng)用8周后逐漸撤停,。也可采用甲基潑尼松龍10～30 mg/（kg·d）（最大劑量1g）靜滴治療，每月連續(xù)3d或每星期1d,，連用 6個月或更長時間,，認為與長期激素口服治療比較，療效相當,，而副反應(yīng)更少,。也有報道對難治性 DIP兒童患者，給予甲基潑尼松龍20 mg/（kg·d）,，靜滴,，每月連續(xù)3d，連用 24個月,，獲得了較好的臨床效果,。總體來說,，兒童患者對糖皮質(zhì)激素的有效率為 40%～54%，但家族性或嬰兒型 DIP的治療效果差,。

對于 LIP治療目前尚無一致意見,，激素聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)、抗病毒治療療效不一,。目前多建議予激素治療予潑尼松0.75～1mg/（kg·d）治療8～12周或至病情穩(wěn)逐漸減量至0.25 mg/（kg·d）并維持6～12周,。

IPH是無肺泡毛細血管炎的彌漫性肺泡出血性疾病多見于兒童，病因尚未完全明了,，在中國兒童 ILD中,，IPH可能是首位病因。典型臨床表現(xiàn)為貧血,、咯血和肺泡浸潤的三聯(lián)征,，支氣管肺泡灌洗液、痰或胃液檢查可見含鐵血黃素細胞,。該病的診斷為排他性診斷,，兒童 IPH也許是尚未被認識的免疫介導(dǎo)的特異性疾病所引起，部分初診為IPH的患兒后來確診為Goodpasture綜合征,、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）或微小血管炎等,，因此有條件患兒應(yīng)盡量爭取肺活檢，以除外其他疾病,，尤其是肺泡毛細血管炎所致的彌漫性肺泡出血,。糖皮質(zhì)激素目前仍是 IPH治療首選藥物，但其劑量和療程，尤其是療程仍缺乏循證醫(yī)學(xué)的證據(jù),。一般認為,，長期糖皮質(zhì)激素治療可明顯改善患者癥狀以及預(yù)后，其機制可能在于：強大的抗炎作用,、抑制抗原抗體反應(yīng),、抑制巨噬細胞進入炎癥區(qū)域和其吞噬作用；減少毛細血管的滲出和減少肺纖維化,。聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑效果更明顯,。推薦劑量潑尼松1～2mg/（kg·d）口服治療2個月，逐漸減量至最低控制癥狀維持量,，持續(xù)治療６個月或更長時間,。對嚴重威脅生命的IPH患兒，甲基潑尼松龍10～20mg/（kg·d）,，靜滴連用3d,，病情緩解后改為口服潑尼松1～2 mg/（kg·d）逐步減量同上；癥狀較重者,，X線病變未靜止及減藥后反復(fù)的患者,，療程應(yīng)延長至1～2年。激素減量宜緩慢,，停藥過早易出現(xiàn)復(fù)發(fā),，復(fù)發(fā)時應(yīng)調(diào)整激素用量，強調(diào)激素治療的個體化,。雖然激素可以減少急性期的復(fù)發(fā)率和病死率,，但其長期療效仍然有爭議，而且全身性不良反應(yīng)亦顯而易見,，包括易感染,、生長遲緩、下丘腦-垂體-腎上腺軸的抑制,、骨質(zhì)疏松,、高血壓、糖尿病,、白內(nèi)障,、青光眼、肥胖等,。小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合硫唑嘌呤等免疫抑制劑可以起到長期緩解以及預(yù)防復(fù)發(fā)的作用,，且可減少激素的不良反應(yīng)。

（本期編輯整理秦強焦偉偉）