嗜血細(xì)胞綜合癥

嗜血細(xì)胞綜合癥（HPS）,，又稱噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥、噬血細(xì)胞性網(wǎng)狀細(xì)胞增生癥,，是一種多器官,、多系統(tǒng)受累，并進(jìn)行性加重伴免疫功能紊亂的巨噬細(xì)胞增生性疾病,，代表一組病原不同的疾病,，其特征是發(fā)熱，肝脾腫大,，全血細(xì)胞減少,。

造血組織中良性反應(yīng)性增生的組織細(xì)胞吞噬血細(xì)胞引發(fā)的臨床病癥

最先由Risdull等報(bào)告多發(fā)于兒童可由感染病毒用藥不當(dāng)?shù)日T發(fā)

來勢兇險(xiǎn)日本和亞洲國家發(fā)病率較高東方患者的死亡率約為45％

嗜血細(xì)胞綜合癥 - 簡介

噬血細(xì)胞綜合癥（hemophagocyticsyndrome，HPS）,，是一組骨髓,、脾臟、淋巴結(jié)等造血組織中良性,、反應(yīng)性增生的組織細(xì)胞吞噬自身血細(xì)胞而引發(fā)的一系列臨床病癥,。臨床表現(xiàn)為持續(xù)高熱，肝、脾,、淋巴結(jié)大,，外周血細(xì)胞減少，肝功能異常,，凝血功能障礙等,。1979年首先由Risdull等報(bào)告，多發(fā)于兒童,?？捎筛腥静《荆蚴且?yàn)橛盟幉划?dāng),，以及體內(nèi)有腫瘤（對于小孩來說腫瘤幾率低）等誘發(fā),，由于嬰幼兒自身抵抗能力弱，調(diào)節(jié)不當(dāng),，致使單核巨噬細(xì)胞增生而且對自身血細(xì)胞發(fā)生攻擊并消除,，使得嬰兒貧血導(dǎo)致死亡。

嗜血細(xì)胞綜合征 - 分類

原發(fā)性

原發(fā)性HPS,，或稱家族性HPS,，為常染色體隱性遺傳病，其發(fā)病和病情加劇常與感染有關(guān),。

繼發(fā)性

繼發(fā)性HPS分為感染相關(guān)性HPS（infection-associatedhemophagocyticsyndrome,IAHS）,，此型多與病毒感染有關(guān)，由病毒引起者稱病毒相關(guān)性HPS（virus-associated hemophagocyticsyndrome,VAHS）,；由腫瘤引起者稱腫瘤相關(guān)性HPS（malignancy-associated hemophagnocyticsyndrome,MAHS）,。

嗜血細(xì)胞綜合癥 - 流行病學(xué)

本病以兒童多見，男性多于女性,。兒童原發(fā)性HLH（FHL）的年發(fā)病率約為0.12/1O萬,，80%的患者在2歲以前發(fā)病。繼發(fā)性HPS在任何年齡均可發(fā)病,。所以,，一般認(rèn)為2歲前發(fā)病者提示的原發(fā)性可能性大，8歲后發(fā)病者則提示繼發(fā)性的可能性大,，2－8歲發(fā)病者則根據(jù)臨床表現(xiàn)進(jìn)行判斷,。在日本和亞洲國家發(fā)病率較高。本病來勢兇險(xiǎn),，東方患者的死亡率約為45％,。

嗜血細(xì)胞綜合癥 - 病因

HPS可以看作細(xì)胞因子病（cytokinedisease）,，或巨噬細(xì)胞激活綜合征,。作為免疫應(yīng)答的反應(yīng)性T細(xì)胞（Th1和Tc）和單核吞噬細(xì)胞過度分泌淋巴,、單核因子〔巨噬細(xì)胞增生的誘導(dǎo)因子（PIF）〕激活巨噬細(xì)胞。惡性細(xì)胞亦可直接刺激組織細(xì)胞,，或由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生釋放細(xì)胞因子（如γ-干擾素）,，誘發(fā)臨床綜合征，稱之為副新生物綜合征（para-neoplasticsyndrome）,。高細(xì)胞因子血癥作為血細(xì)胞減少和器官衰竭的中間機(jī)制,。CD＋4T細(xì)胞分泌誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞增生的因子（PIF）為HPS的始動(dòng)因素。IFNγ和TNF-α引起骨髓造血抑制,，IFN-γ,、TNFα和IL-1導(dǎo)致發(fā)熱、肝功能異常,、高脂血癥及凝血障礙,。可溶性白介素2受體（sIL-2R）的過度增高結(jié)合IL-2可作為抑制正常免疫反應(yīng)的“阻斷因子”導(dǎo)致繼發(fā)性免疫缺陷狀態(tài),。21世紀(jì)初公認(rèn)的HPS患者血細(xì)胞減少有多種因素參與：

1,、噬血細(xì)胞增多，加速血細(xì)胞的破壞,；

2,、血清中存在造血祖細(xì)胞增殖的抑制性物質(zhì)，骨髓內(nèi)粒系和紅系前體細(xì)胞和巨核細(xì)胞進(jìn)行性減少,，歸因于抑制性單核因子和淋巴因子的產(chǎn)生,，諸如γ-干擾素、腫瘤壞死因子（TNF）和白介素-1以及造血生長抑制因子的產(chǎn)生,。

嗜血細(xì)胞綜合癥 - 發(fā)病機(jī)制

1,、存在免疫調(diào)節(jié)障礙或免疫失衡。

2,、淋巴和單核因子持續(xù)產(chǎn)生,，作為免疫應(yīng)答的反應(yīng)性T細(xì)胞分泌淋巴因子可活化巨噬細(xì)胞，尤其如γ-干擾素不僅能抑制造血,，而且亦能活化巨噬細(xì)胞,，淋巴因子GM-CSF亦激活巨噬細(xì)胞。

3,、遺傳因素影響機(jī)體對感染的反應(yīng)方式,，如家族性噬紅細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥和X聯(lián)淋巴增殖綜合征的兒童可發(fā)生類似的血液學(xué)異常。

4,、存在單克隆性T細(xì)胞增殖,，在EB病毒相關(guān)噬血細(xì)胞綜合征(EBV-AHS)的患者采用PCR法檢測10/11例呈TCR γ鏈重排,，亦有報(bào)道TCR β基因的單克隆性重排,，顯示EB病毒感染T 細(xì)胞引起單克隆增殖的可能,，或許是末梢T細(xì)胞“腫瘤”的一種特殊類型。EBV-AHS患者EBV整合入宿主T細(xì)胞染色體基因組造成單克隆T 細(xì)胞增生（從良性到新生物前期或明顯的惡性增殖）伴異常的T細(xì)胞,。為何異常的T細(xì)胞反應(yīng)導(dǎo)致組織巨噬細(xì)胞的吞噬行為改變,，可能由T細(xì)胞過度分泌的淋巴因子所介導(dǎo)。

嗜血細(xì)胞綜合癥 - 病理特征

良性組織細(xì)胞增加并伴嗜血現(xiàn)象,，多見于淋巴結(jié)的淋巴竇和髓索,、肝竇、門靜脈,、脾臟的紅髓和骨髓,。在急性期，該病與白血病,、惡性組織細(xì)胞增生癥,、傳染性單核細(xì)胞增生癥等病相似，且并非所有病例第一次骨穿即能發(fā)現(xiàn)嗜血細(xì)胞,，有時(shí)需多部位穿刺才能確診,。

骨髓多增生活躍，粒系統(tǒng)所占比例降低,，中性粒細(xì)胞可見毒性變,。幼紅系統(tǒng)增生多正常，淋巴系統(tǒng)比例亦未見明顯改變,，可見異型淋巴細(xì)胞,。單核巨噬系統(tǒng)增生活躍，常>10%,，巨噬細(xì)胞大小為20~40微米,，或更大，胞漿豐富,，吞噬多個(gè)成熟紅細(xì)胞,，或幼紅細(xì)胞或血小板等。巨核細(xì)胞大致正常,。

嗜血細(xì)胞綜合癥- 臨床表現(xiàn)

家族性噬血細(xì)胞綜合癥

發(fā)病年齡一般早期發(fā)病,，70％發(fā)生于1歲以內(nèi)，甚至可在生前發(fā)病,，出生時(shí)即有臨床表現(xiàn),。多數(shù)在嬰幼兒期發(fā)病，但也有遲至 8歲發(fā)病者,。成年發(fā)病亦不能排除家族性HPS,。

在同一家族中，其發(fā)病年齡相似,。癥狀體征,，癥狀多樣,，早期多為發(fā)熱,、肝,、脾腫大,，有的有皮疹,、淋巴結(jié)腫大和神經(jīng)癥狀。發(fā)熱持續(xù),，亦可自行退熱,；肝脾腫大明顯，且呈進(jìn)行性,；皮疹無特征性,，常為一過性，往往出皮疹時(shí)伴高熱,；約有一半病人有淋巴結(jié)腫大,，有的有巨大淋巴結(jié)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀一般在病程晚期出現(xiàn),，但也可發(fā)生在早期,，表現(xiàn)為興奮性增高、前囟飽脹,、頸強(qiáng)直,、肌張力增強(qiáng)或降低、抽搐等,。亦可有第VI或第VII對顱神經(jīng)麻痹,、共濟(jì)失調(diào)偏癱或全癱、失明,、意識障礙,、顱內(nèi)壓增高等。肺部的癥狀多為肺部淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞浸潤所致,，但難與感染鑒別,。

繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征

1、感染相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征（IAHS）

嚴(yán)重感染引起的強(qiáng)烈免疫反應(yīng),，淋巴組織細(xì)胞增生伴吞噬血細(xì)胞現(xiàn)象,，本病常發(fā)生于免疫缺陷者，由病毒感染所致者稱病毒相關(guān)性HPS（VAH）,，但其它微生物感染,，如細(xì)菌、真菌、立克次體,、原蟲等感染也可引起HPS,。其臨床表現(xiàn)除有HPS的共同表現(xiàn)（如前所述）外，還有感染的證據(jù),。骨髓檢查有淋巴組織細(xì)胞增生,，并有吞噬紅細(xì)胞、血小板和有核細(xì)胞現(xiàn)象,。

2、腫瘤相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征

本病分為兩大類：一類是急性淋巴細(xì)胞白血病（急淋）相關(guān)的HPS,，急淋在治療前或治療中可能合并有感染或沒有感染伴發(fā)的HPS,。除急淋外，縱隔的精原細(xì)胞瘤（mediactinal germ cell tumor）也常發(fā)生繼發(fā)性HPS,。

第二類是淋巴瘤相關(guān)的HPS（lymphoma-associated hemophagocytic,，syndrome,LAllS），淋巴瘤常為亞臨床型,，沒有淋巴瘤的表現(xiàn),，故往往誤診為感染相關(guān)性HPS，特別容易誤診為EB 病毒相關(guān)性淋巴瘤,。

嗜血細(xì)胞綜合癥 - 并發(fā)癥

出血,、感染、多臟器功能衰竭和DIC,。

嗜血細(xì)胞綜合征 - 輔助檢查

血象

多為全血細(xì)胞減少,，以血小板減少為明顯，白細(xì)胞減少的程度較輕,；觀察血小板的變化,，可作為本病活動(dòng)性的一個(gè)指征。病情緩解時(shí),，首先可見到血小板上升,；而在病情惡化時(shí)，亦首先見到血小板下降,。

骨髓象

骨髓在疾病早期的表現(xiàn)為中等度的增生性骨髓象,，噬血現(xiàn)象不明顯，常表現(xiàn)為反應(yīng)性組織細(xì)胞增生,，無惡性細(xì)胞浸潤,，應(yīng)連續(xù)多次檢查骨髓，以便發(fā)現(xiàn)吞噬現(xiàn)象,。該病的極期除組織細(xì)胞增多外,，有多少不等的吞噬性組織細(xì)胞,，主要吞噬紅細(xì)胞，也可吞噬血小板及有核細(xì)胞,。

骨髓增生度降低,，這很難與細(xì)胞毒性藥物所致的骨髓抑制鑒別。有的病例其骨髓可見大的顆粒狀淋巴細(xì)胞,，胞體延長如馬尾或松粒狀,，這可能是HPS的一種特殊類型的淋巴細(xì)胞,。

高細(xì)胞因子血癥

在家族性HPS及繼發(fā)性HPS的活動(dòng)期常見下列因子增多：IL-l受體拮抗因子,、可溶性IL-2受體（sIL－2）,、γ-干擾素（IFN-γ）,、腫瘤壞死因子（TNF）等。

血脂

可見甘油三酯增多,，可在疾病的早期出現(xiàn),，脂蛋白電泳常見極低密度脂蛋白膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇升高,，高密度脂蛋白膽固醇降低。當(dāng)病情緩解時(shí),，脂蛋白膽固醇可恢復(fù)正常,。

肝功能

轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素可增高，其改變的程度與肝受累的程度一致,。在全身感染時(shí),，可有低鈉血癥、低白蛋白血癥及血清鐵蛋白增多,。

凝血象

在疾病活動(dòng)時(shí),，常有凝血異常，特別是在疾病活動(dòng)期,，有低纖維蛋白原血癥,，部分凝血活酶時(shí)間延長，在有肝受損時(shí),，其凝血酶原時(shí)間可延長,。

腦脊液

中等量的細(xì)胞增多（5-50×106/L），主要為淋巴細(xì)胞,，可能有單核細(xì)胞,，但很少有噬血細(xì)胞，蛋白增多，但有的即使有腦炎的臨床表現(xiàn),，其腦脊液亦可能正常,。

免疫學(xué)檢查

家族性HPS常有自然殺傷細(xì)胞及T細(xì)胞活性降低。

影像檢查

部分病人胸片可見間質(zhì)性肺浸潤,，晚期病人頭顱CT或MRI檢查可發(fā)現(xiàn)異常,，其改變?yōu)殛惻f性或活動(dòng)性感染，脫髓鞘,，出血,，萎縮或（及）水腫。有時(shí)亦可通過CT檢查發(fā)現(xiàn)腦部鈣化,。

嗜血細(xì)胞綜合征 - 診斷

診斷標(biāo)準(zhǔn)

1,、發(fā)熱超過1周,，高峰≥38.5℃,；

2、肝脾腫大伴全血細(xì)胞減少（累及≥2個(gè)細(xì)胞系,，骨髓無增生減低或增生異常）,；

3、肝功能異常（血LDH≥正常均值＋3SD,，一般≥1000U／L）及凝血功能障礙（血纖維蛋白原≤1.5g／L）,，伴高鐵蛋白血癥（≥正常均值＋3SD，一般≥1000ng／ml）,；

4,、噬血組織細(xì)胞占骨髓涂片有核細(xì)胞≥3％，或和累及骨髓,、淋巴結(jié),、肝、脾及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的組織學(xué)表現(xiàn),。

鑒別診斷

鑒別診斷最容易混淆的是家族性HPS與繼發(fā)性HPS,，特別是與病毒相關(guān)性HPS的鑒別，因?yàn)椴《靖腥静坏c病毒相關(guān)性HPS有關(guān),，在家族性HPS患者,，也常有病毒感染，而且家族性HPS也常由病毒感染而誘發(fā),。家族性HPS為常染色體隱性遺傳病,，常問不到家族史，更增加了診斷的難度,。

一般認(rèn)為,，在2歲前發(fā)病者多提示為家族性HPS，而8歲后發(fā)病者，則多考慮為繼發(fā)性HPS,。在2~8歲之間發(fā)病者,，則要根據(jù)臨床表現(xiàn)來判斷，如果還難肯定,，則應(yīng)按家族性HPS處理,。其次要與惡性組織細(xì)胞病（惡組）相鑒別,，二者在骨髓片上很難鑒別,，但HPS要比惡組常見得多。但如臨床上呈暴發(fā)經(jīng)過,、嚴(yán)重肝功能損害,、骨髓中組織細(xì)胞惡性程度高，特別是肝,、脾或其他器官發(fā)現(xiàn)異常組織細(xì)胞浸潤,，則先考慮為惡組為宜；否則應(yīng)診斷為HPS,。

嗜血細(xì)胞綜合征 - 治療

原發(fā)性HPS或病因不明未檢出明顯潛在疾患者除加強(qiáng)支持治療和并發(fā)癥的治療外,，目前（21世紀(jì)初）尚無特效治療，根本性治療是同種異體造血干細(xì)胞移植,。繼發(fā)性HPS應(yīng)作病因探索,，治療應(yīng)以基礎(chǔ)病與HPS并重。

治療方案

家族性噬血細(xì)胞綜合癥

1,、化學(xué)療法：常用的化療藥物有細(xì)胞毒性藥物,，如長青花堿或長春新堿與腎上腺皮質(zhì)激素聯(lián)用，亦可應(yīng)用反復(fù)的血漿置換,，或VP16或VM26與腎上腺皮質(zhì)激素合用,。有的應(yīng)用VP16、腎上腺皮質(zhì)激素,，鞘內(nèi)注射氨甲煤呤（MTX）及頭顱照射治療取得良好效果,。有的主張?jiān)诰徑鈺r(shí)，應(yīng)用上述藥物小劑量維持治療,。

2,、免疫治療：有人用環(huán)胞菌素A治療家族性HPS取得滿意效果，同樣,，用抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）亦可誘導(dǎo)緩解,。

3、造血干細(xì)胞移植：盡管上述化療可使病情緩解,，有的可緩解9年,，但仍不能根治家族性HPS,。Fisher等（1986）首先報(bào)告用骨髓移植治愈家族性HSP患者，在2000年上海舉行的國際小兒血液腫瘤學(xué)術(shù)研討會(huì)上,，日本學(xué)者Imashukn報(bào)告5例由 EBV所致的 HPS,，應(yīng)用造血干細(xì)胞移植，隨后用環(huán)胞菌素A加VP16,，大大改善了本病的預(yù)后,。

4、治療方案：國際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)1994年提出一個(gè)治療家族性HPS的方案（HLH94）:地塞米松每日10mg/m2 與 VP16每周 150mg/m2,，連用 3周,，第4周起減量，第9周起VP16每2周用藥1次,，并加用環(huán)胞菌素A每日5~6mg/kg口服,，共用1年。有神經(jīng)癥狀者,，前8周每2周鞘內(nèi)注射MTX1次,。如果是家族性HPS，爭取做異基因造血干細(xì)胞移植,。如果為非家族性HPS,，則在8周治療后根據(jù)病情停止治療,。

繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合癥

繼發(fā)性HPS針對病因進(jìn)行相應(yīng)治療,。

1、對HPS或高細(xì)胞因子血癥的治療對策為：

（1）,、類固醇療法或大劑量甲基強(qiáng)的松龍沖擊,；

（2）、靜脈滴注大劑量丙種球蛋白（多用于VAHS）,；

（3）,、抑制T細(xì)胞活化的特異性抑制劑環(huán)孢菌素A或聯(lián)用G-CSF治療VAHS，或抗胸腺細(xì)胞球蛋白,；

（4）,、直接拮抗細(xì)胞因子的抗TNF抗體和IL-1受體拮抗劑；

（5）,、為抑制或減少淋巴因子的供應(yīng)源可采用化療,。包括CHOP、CHOPE方案或緩慢靜滴長春新堿,。屢已報(bào)道應(yīng)用依托泊甙（VP16）治療原因不明的重癥HPS,、EBV-AHS或LAHS奏效。預(yù)后分析表明,，對于不易與MH鑒別的HPS患者啟用化療是必需的,；

（6）,、骨髓掃蕩性（根治性）治療和異基因骨髓移植（allo-BMT）或外周血干細(xì)胞移植治療FHL或耐化療的LAHS或EBV-AHS病例，優(yōu)于常規(guī)化療和免疫抑制治療,。

２,、腫瘤相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征治療方案決定于疾病的類型，如HPS發(fā)生于治療前的免疫缺陷患者,，則治療主要是抗感染及抗腫瘤,；如果HPS發(fā)生于化療后，而腫瘤已緩解則應(yīng)停止抗腫瘤治療,，同時(shí)抗感染,，加用腎上腺皮質(zhì)激素及VP16；對進(jìn)展迅速的MAHS則應(yīng)針對細(xì)胞因子所致的損害進(jìn)行治療,，可用前述 HLH94方案,。

嗜血細(xì)胞綜合征 - 預(yù)后

HPS預(yù)后不良，原發(fā)性HPS確診后如不治療,，均在短期內(nèi)死亡,，存活＞1年者不到10％，繼發(fā)性HPS從輕微病例到致死病例均可發(fā)生,，其中感染相關(guān)HPS病死率為20％－42％,，腫瘤相關(guān)HPS病死率幾乎為100％。

預(yù)后取決于潛在疾患的嚴(yán)重性及細(xì)胞因子暴（cytokinestorm）的強(qiáng)度,，約有半數(shù)病例死亡,。呈暴發(fā)性經(jīng)過者病情急劇惡化，4周內(nèi)死亡,。生存者1～2周血細(xì)胞數(shù)恢復(fù),，肝功能恢復(fù)需較長時(shí)間（3～4周）。血液惡性疾患患者中,，合并HPS和不合并HPS組平均生存期分別為7個(gè)月,、48個(gè)月，呈顯著性差異,。T／NK-LAHS患者預(yù)后絕對不良,。主要死亡原因?yàn)槌鲅⒏腥?、多臟器功能衰竭和DIC,。