肺癌是世界上致死率最高的癌癥,。目前在我國,，肺癌也已成為死亡率首位的惡性腫瘤。根據(jù)目前肺癌增長趨勢推算,，到2025年,，我國每年新增的肺癌致死病例將會超過100萬，患病人數(shù)將會位居世界之首,，其嚴(yán)峻形勢需得到足夠重視,。進(jìn)一步了解肺癌，認(rèn)識肺癌,，是及時做好預(yù)防與治療工作的首要前提,。下面介紹一下在肺癌的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用的各種因素中，當(dāng)前科學(xué)界極度關(guān)注的表觀遺傳學(xué)改變的重要作用,。

人體是由細(xì)胞組成的,。每時每刻，人體內(nèi)都有無數(shù)的細(xì)胞分裂新生,，也有無數(shù)的細(xì)胞死亡消失,。人體細(xì)胞增殖與死亡過程受到嚴(yán)格的監(jiān)視和調(diào)控，以保證兩者的相對平衡,，從而維持機(jī)體的正常生理功能,。然而，當(dāng)細(xì)胞接觸到某種有害的 “致瘤因子”時,，某些原本受到嚴(yán)格監(jiān)控的細(xì)胞發(fā)生異常轉(zhuǎn)變，形成過度增殖的細(xì)胞組織團(tuán)塊,，這種異常增殖所產(chǎn)生的細(xì)胞集合體即為腫瘤,。人們根據(jù)腫瘤生長速度、分化程度及浸潤和轉(zhuǎn)移能力等可將其分為良性腫瘤與惡性腫瘤,，而“癌癥”所指的就是惡性腫瘤,。

顧名思義，肺癌就是肺組織產(chǎn)生的生長不受控制,、具有浸潤及轉(zhuǎn)移能力的細(xì)胞團(tuán),。肺癌分為小細(xì)胞肺癌（ Small cell lung cancer ， SCLC ）與非小細(xì)胞肺癌（ Non small - cell lung cancer ,， NSCLC ）,，其中非小細(xì)胞肺癌又被分類為鱗狀細(xì)胞癌、腺癌和大細(xì)胞肺癌,。雖然小細(xì)胞肺癌惡性程度高,，但發(fā)病率較低，僅占肺癌發(fā)病病例的15~20%,。非小細(xì)胞肺癌發(fā)病率占肺癌的絕大部分（80~85%）,，與小細(xì)胞肺癌相比，其增殖、侵襲速度慢,，也因此更不易被發(fā)現(xiàn)和診斷,。患者就醫(yī)時多已發(fā)展為腫瘤的中晚期,，更加難以治療,。因此，如何在腫瘤發(fā)生早期對肺癌進(jìn)行鑒別診斷,，進(jìn)而開展針對性治療是解決肺癌這一人類健康威脅的重中之重,。

現(xiàn)在大家都知道肺癌病人組織 DNA 中存在很多基因突變，但大部分人不知道腫瘤遺傳學(xué)家把它們分為胚系突變和體細(xì)胞突變：胚系突變即生殖細(xì)胞 DNA 攜帶的基因突變,，這些突變會隨患病個體傳遞給下一代,，攜帶有這些突變基因的個體患肺癌的風(fēng)險可能增加；體細(xì)胞突變是指發(fā)生在癌癥發(fā)生發(fā)展過程隨著癌細(xì)胞不斷分裂產(chǎn)生的大量基因突變,，其中少數(shù)驅(qū)動突變對癌癥的發(fā)生發(fā)展起到關(guān)鍵性作用,。近年研發(fā)成功的肺癌靶向治療藥物靶易瑞沙，既是針對表皮生長因子受體發(fā)生突變的患者,。

隨著科學(xué)的發(fā)展對癌癥發(fā)生進(jìn)行更深入的研究,，科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)表觀遺傳學(xué)改變在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中也起到了“助紂為虐”的作用。具體來講：表觀遺傳是一種基因序列不發(fā)生變化,，但基因表達(dá)水平,，修飾等卻可以產(chǎn)生可遺傳的改變的現(xiàn)象。越來越多的研究表明表觀遺傳改變對肺癌的發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要,。表觀遺傳對基因調(diào)控分為不同方面,，包括 DNA 甲基化、組蛋白修飾,、非編碼 RNA 的調(diào)控等,。與直接的基因突變不同，基因的表觀遺傳改變往往導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi) RNA 與蛋白質(zhì)表達(dá)水平的改變而導(dǎo)致癌癥,。因此某些關(guān)鍵基因的表觀遺傳學(xué)改變在肺癌發(fā)生與發(fā)展中起著重要作用,，被列入肺癌診斷、分型和預(yù)后的標(biāo)志物,。

說到表觀遺傳學(xué),，就不得不提 DNA 的甲基化，這也是目前肺癌表觀遺傳學(xué)研究最多的內(nèi)容,。 DNA 的甲基化通常指的是在正常的 DNA 序列某些片段上有著特殊的化學(xué)修飾,，使得該處多了個甲基。 DNA 甲基化對肺癌可謂影響深遠(yuǎn),，如果本不發(fā)生甲基化的 DNA 區(qū)域發(fā)生甲基化又或者本來應(yīng)該甲基化的區(qū)域卻失去了這樣的修飾,，那么可能會使得細(xì)胞內(nèi)特定基因的表達(dá)發(fā)生紊亂,。那些可能引起細(xì)胞瘋狂生長的基因過度表達(dá)，又使得那些抑制細(xì)胞分裂的基因表達(dá)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于正常水平,，這樣的結(jié)果很有可能產(chǎn)生癌癥,。

目前，越來越多的證據(jù)表明,， DNA 甲基化可以成為肺癌診斷依據(jù),、判定肺癌預(yù)后好壞的指標(biāo)，并且可能成為肺癌治療的重要靶標(biāo),。某些重要抑制癌癥基因高度甲基化,，使得其表達(dá)受到抑制甚至關(guān)閉。只要使用簡單的儀器就可以對人體內(nèi)特定基因甲基化水平進(jìn)行測定,，用于輔助肺癌的早期診斷,。研究發(fā)現(xiàn)，特定基因甲基化水平增高的患者的生存期明顯縮短,，復(fù)發(fā)的危險增高,。所以只要檢測治療患者甲基化水平，有望推測肺癌復(fù)發(fā)可能性,，盡早提前治療,。 DNA 甲基化具有可逆性，使用特定藥物干預(yù)患者體內(nèi)可逆的甲基化過程,，是目前肺癌治療的手段之一,。

與 DNA 甲基化相比，另外一種重要的表觀遺傳學(xué)調(diào)控為組蛋白修飾,。組蛋白是一類特殊的蛋白質(zhì),，它們多數(shù)專一地與遺傳物質(zhì) DNA 結(jié)合。實(shí)際上,， DNA 就是像根線一樣纏在組蛋白上，形成復(fù)雜的結(jié)構(gòu),。研究發(fā)現(xiàn),，組蛋白的修飾也與基因調(diào)控密切相關(guān)。簡單的講,，組蛋白的某些修飾可以使得纏繞在其上的 DNA 變得松散,，更容易表達(dá)出特定功能的蛋白質(zhì)。組蛋白的修飾比 DNA 甲基化復(fù)雜的多,，原因在于同一個組蛋白質(zhì)有多個氨基酸位點(diǎn)可提供修飾,，而化學(xué)修飾的種類又多種多樣，常見的有乙?；?、甲基化,、磷酸化、泛素化等等,，它們都能對組蛋白的性質(zhì)與基因表達(dá)產(chǎn)生巨大影響,。其中研究最多的是組蛋白質(zhì)的乙酰化,。

組蛋白的乙?；彩且粋€可逆過程，通過一些酶類將這種化學(xué)基團(tuán)插入組蛋白賴氨酸殘基上,。組蛋白的乙?；梢允菇M蛋白與 DNA 親和力降低，使染色體變得松散,，導(dǎo)致基因的表達(dá),。那么組蛋白的乙酰化是不是也與肺癌發(fā)生發(fā)展有關(guān)呢,？答案是肯定的,！與 DNA 甲基化一樣，研究發(fā)現(xiàn),，肺癌患者中普遍存在組蛋白修飾發(fā)生紊亂現(xiàn)象,。不該發(fā)生修飾的組蛋白發(fā)生了修飾，而那些應(yīng)該發(fā)生修飾的組蛋白卻失去了修飾作用,。這勢必導(dǎo)致著基因表達(dá)紊亂,，讓肺癌發(fā)生概率大大增加。但是由于組蛋白修飾復(fù)雜程度高,，并且檢測比較麻煩,，所以將其正式用于肺癌臨床診斷與治療還有一段路要走。

下面談一下第三種表觀遺傳修飾：非編碼 RNA ,。非編碼 RNA 的調(diào)控作用是近幾年研究最熱門的內(nèi)容之一,。非編碼 RNA 有別于編碼 RNA ，是因為這些轉(zhuǎn)錄出的 RNA 并不直接指導(dǎo)蛋白質(zhì)翻譯,。以前科學(xué)家們認(rèn)為非編碼 RNA 是細(xì)胞內(nèi)的垃圾,，但是近年來的研究證明，這些不編碼蛋白質(zhì)的 RNA 可能發(fā)揮著重要的蛋白質(zhì)調(diào)控功能,。比如 microRNA ,，目前認(rèn)為人類基因組中有大約250種 microRNA ，但是卻能調(diào)控絕大多數(shù)編碼蛋白質(zhì)的基因表達(dá),。另外一種非編碼 RNA 為 lncRNA ,，就是長非編碼 RNA ，其長度與編碼 RNA 相當(dāng),，但是卻不表達(dá)出蛋白質(zhì),。這類原以為是“垃圾”的 RNA 被證明竟然也能發(fā)揮重要的調(diào)控功能,。這些非編碼 RNA 形成一個復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，參與人體細(xì)胞內(nèi)重要生命活動,。

如果這些調(diào)控型非編碼 RNA 表達(dá)或者調(diào)控能力發(fā)生改變,，是否會影響肺癌的發(fā)生發(fā)展呢？答案也是肯定的,！研究發(fā)現(xiàn),，肺癌組織中存在多種 microRNA 表達(dá)異常情況，這種異常的調(diào)控往往會使細(xì)胞中信號調(diào)控紊亂,。抑癌基因的表達(dá)可能由于非編碼 RNA 異常而沉默,，而那些瘋狂的癌基因卻由于這些 RNA 而過度表達(dá)，使得組織癌變,，并且這些異常的RNA與肺癌轉(zhuǎn)移能力有著重要關(guān)系,。某些非編碼 RNA 異常已經(jīng)成為肺癌發(fā)生發(fā)展的預(yù)測診斷指標(biāo)，以非編碼 RNA 為靶點(diǎn)的肺癌藥物開發(fā)也逐漸增多,，為肺癌的治療提供了新的方法,。

目前全球眾多科學(xué)家都在針對肺癌的表觀遺傳學(xué)開展研究。中國科學(xué)院獲得的首個針對腫瘤研究的國家重大科學(xué)研究計劃,，由健康科學(xué)研究所孔祥銀研究團(tuán)隊承擔(dān),，該團(tuán)隊多年來聚焦肺癌發(fā)生發(fā)展中的表觀遺傳學(xué)調(diào)控機(jī)制研究，全面解析受表觀遺傳調(diào)控的核心分子網(wǎng)絡(luò),、肺癌重編程網(wǎng)絡(luò),、表觀遺傳修飾分子在肺癌重編程中作用，為詮釋表觀遺傳在肺癌發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制,，為肺癌治療提供新靶標(biāo)打下了堅實(shí)基礎(chǔ),。總之,，科學(xué)家們正在逐步揭開肺癌的神秘面紗,。隨著肺癌基礎(chǔ)與臨床研究的不斷深入，相信在不久的將來,，人類將更全面,，更深入地了解和認(rèn)識肺癌，竭盡全力攻克肺癌,。

來源：中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院