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中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會免疫學(xué)組,、《中華兒科雜志》編輯委員會于2011年7月在充分循證的基礎(chǔ)上共同組織制定了“兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療建議”，發(fā)表于《中華兒科雜志))2011年第49卷第506-514頁,，并于同期發(fā)表了針對此建議診斷部分的解讀(《巾華兒科雜志》2011年第49卷第515—518頁)?，F(xiàn)就此建議的治療部分進(jìn)行解讀以及補(bǔ)充說明，希望能為兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的治療提供參考,。 一,、治療 關(guān)于兒童SLE的治療，補(bǔ)充強(qiáng)調(diào)SLE為一多系統(tǒng)損害的疾病,，其治療需要以兒童風(fēng)濕免疫科醫(yī)師為主的多個兒科學(xué)亞?？漆t(yī)師的密切合作，例如SLE的系統(tǒng)損害以腎臟為主時,，應(yīng)由兒童腎臟病醫(yī)師行腎穿刺活檢,，明確病理類型以選擇適當(dāng)?shù)闹委熕幬铮缓喜⒎伍g質(zhì)損害或肺動脈高壓時,，應(yīng)由兒童呼吸科或心血管科醫(yī)師共同參與制定治療措施,，必要時行肺穿刺活檢或心導(dǎo)管檢查；神經(jīng)精神性狼瘡(NPSLE)的治療也應(yīng)有兒童神經(jīng)／精神科醫(yī)師進(jìn)行專業(yè)用藥方面的指導(dǎo),；一個理想的兒童SLE的治療團(tuán)隊還應(yīng)有護(hù)理,、藥學(xué)以及社會學(xué)等專業(yè)人員的參與。 1．治療方案的選擇： 在根據(jù)“建議”中所述依病情輕重選擇治療方案的基礎(chǔ)上,，還應(yīng)該充分考慮兒童SLE患者多處于生長發(fā)育第二個高峰的青春期,，應(yīng)盡量選擇對其生長發(fā)育影響最小的治療方案以提高SLE患兒的生活質(zhì)量。例如對青春期(特別是男童)的治療,，應(yīng)與家長和患兒充分交代和討論環(huán)磷酰胺(CTX)的性腺損傷問題,，歐洲已有學(xué)者提出在兒童SLE的誘導(dǎo)緩解方案中口服霉酚酸酯(MMF)可以作為與CTX等同位置的選擇之一，成人較大樣本的研究表明在SLE誘導(dǎo)緩解治療中MMF有不低于CTX的作用,。 2．糖皮質(zhì)激素： 由于SLE常需要長期糖皮質(zhì)激素維持治療,，在應(yīng)用中應(yīng)盡可能將其不良反應(yīng)降到最低，密切注意監(jiān)測血壓,、眼壓以及血糖等指標(biāo),，盡可能早的將其劑量減少到較小劑量維持，同時應(yīng)注意避免應(yīng)用對下丘腦一垂體·腎上腺軸抑制作用較大的藥物,，如地塞米松等長效或超長效的糖皮質(zhì)激素,，以防止腎上腺皮質(zhì)功能不全的發(fā)生,；在減藥過程中如果病情不穩(wěn)定，可暫時維持原劑量不變或酌情增加劑量或加用免疫抑制劑,；甲潑尼龍沖擊時,，強(qiáng)調(diào)緩慢靜脈注射60min以上，并應(yīng)行心電監(jiān)護(hù),，為避免發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng),，近年來筆者單位采用最大劑量不超過500mg／次的方案，也取得了較好的效果,，但其優(yōu)劣有待于進(jìn)一步觀察,。 3．羥氯喹(I-ICQ)： 雖然HCQ為經(jīng)典老藥，但其再次引起關(guān)注是源于2007年“Lancet”雜志推薦為SLE的基礎(chǔ)治療,，而且2008年的歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)專家共識推薦為SLE的主要治療藥物,。目前認(rèn)為對于，SLE患者如果沒有禁忌均應(yīng)在開始治療時即同時加用HCQ,，最近的研究也表明其對孕婦和胎兒是安全的,，故可用于妊娠期間SLE的維持治療。 4．其他免疫抑制劑： 首先,，兒童單純皮膚或者輕癥狼瘡相對少見,，所以單獨(dú)選用非甾體類抗炎藥物(NSAIDs)、HCQ以及甲氨蝶呤治療的機(jī)會不多,。CTX能有效的緩解病情,、阻止和逆轉(zhuǎn)病變的進(jìn)展，改善遠(yuǎn)期預(yù)后,，但其潛在的感染,、繼發(fā)性腫瘤以及卵巢功能衰竭常常使患兒或家長拒絕使用，有專家強(qiáng)烈推薦應(yīng)用前應(yīng)與生殖內(nèi)分泌專家商討H,。但是最近也有研究表明與成人比較,，兒童發(fā)生以上嚴(yán)重不良反應(yīng)的情況并沒有增加，而且卵巢衰竭在年長的成人中更多見(大于32歲),，應(yīng)用期間孕酮水平的減少可能與疾病本身有關(guān),。硫唑嘌呤(AZA)曾作為SLE維持治療的首選藥物，但其嚴(yán)重的不良反應(yīng)限制了應(yīng)用,，并且隨著近年來新型免疫抑制劑的出現(xiàn),，對AZA的安全性和有效性提出了新的挑戰(zhàn)；有研究表明環(huán)孢素A(CsA)對防止增生性l腎炎的復(fù)發(fā)與AZA聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療具有相同的效果,。來氟米特為一新型的合成類免疫抑制劑,，最近成人多中心隨機(jī)對照研究顯示，來氟米特聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療增生性狼瘡腎炎有很好的療效，并且其藥效和安全性與CTX類似,，能夠顯著緩解患者的臨床癥狀,、改善狼瘡活動指標(biāo)和腎臟病理改變,。 另外應(yīng)該充分注意各種藥物的不良反應(yīng),，例如長期的激素治療對兒童生理和心理發(fā)育均有很大的影響,，包括肥胖,、紫紋和多毛、生長遲緩以及青春期延遲等,；CsA用藥過程中如果血清肌酐較用藥前升高30％以上,，需要減量或停藥；由于I-ICQ對心臟的毒副作用,，禁用于有心臟病史者,、特別是心動過緩或有傳導(dǎo)阻滯者。另外在兒童SLE的藥物治療方面,，不得不提到的是關(guān)于以上各種免疫抑制劑的適應(yīng)證問題(即off-lab|e問題),，因為許多免疫抑制劑的說明書中的適應(yīng)證并不包括SLE,，所以在臨床應(yīng)用中應(yīng)列舉有力的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，充分向家屬或患者交代藥物應(yīng)用的必要性并簽署知情同意書,。 5．生物制劑： 由于自身免疫性B淋巴細(xì)胞在SLE發(fā)病中的重要作用,，近年來清除B淋巴細(xì)胞的生物治療取得了很好的療效。B細(xì)胞清除的定義為治療后B細(xì)胞少于外周血淋巴細(xì)胞的1％或計數(shù)<5個/μl,。除了目前應(yīng)用的抗CD20分子的利妥昔單抗以外,，其他一些藥物也已在國外上市或者正在進(jìn)行臨床試驗,，例如作用于CD22分子的依帕珠單抗(Epratuzumab)、抗B細(xì)胞活化因子(BAFF)的貝利木單抗(Belimumab)和抗BAFF和增殖誘導(dǎo)配體(APRIL)的阿塞西普(Atacicept)等,。另外還有其他一些生物制劑,，也已有初步研究可以用于SLE的治療，包括多種細(xì)胞因子的抗體如毒性T淋巴細(xì)胞抗原融合蛋白(CTLA-4Ig)阿巴西普(Abatacept)，以及最近開發(fā)的脾酪氨酸激酶(Syk)抑制劑和Janus激酶(Jak)抑制劑等,，但是由于篇幅所限而且以上藥物在兒童SLE治療中的作用尚需要更長時間的探索，所以建議中未對此部分內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)闡述,。 6．NPSLE的治療： NPSLE是影響SLE患兒總體預(yù)后非常重要的因素,。其治療的關(guān)鍵是對所有SLE患兒進(jìn)行全面系統(tǒng)的評估,，早期識別相關(guān)的癥狀和體征,，按照美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)的診斷標(biāo)準(zhǔn)并結(jié)合相應(yīng)的輔助檢查及時作出診斷,。對于有嚴(yán)重神經(jīng)精神癥狀如全面性癲痢發(fā)作,、急性精神錯亂狀態(tài),、情感障礙和精神病，應(yīng)給予大劑量激素沖擊,，同時應(yīng)用CTX,，僅用激素而不用免疫抑制劑治療,，通常會導(dǎo)致預(yù)后不良,。伴有抗磷脂抗體綜合征(APS)或出現(xiàn)脫髓鞘綜合征,、橫斷性脊髓炎,、昏迷,、驚厥和認(rèn)知障礙，且抗心磷脂抗體(ACL)陽性者,，應(yīng)給予抗凝治療。另外為了改善NPSLE患兒的生存質(zhì)量,，目前強(qiáng)調(diào)非藥物的心理治療在緩解患兒精神心理癥狀中的重要性。 7．狼瘡性l腎炎的治療： 狼瘡性腎炎的治療也直接影響著狼瘡患兒的預(yù)后,，所以一直是各個風(fēng)濕病學(xué)會和腎臟病學(xué)會非常關(guān)注的問題,，中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會腎臟病學(xué)組早在2010年就制定了狼瘡性腎炎的診斷治療指南,，今年ACR和改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)分別制定或更新了狼瘡性腎炎的治療或管理建議,，因為以上各指南均可參考,，鑒于篇幅所限，本建議中未對此部分內(nèi)容做過多闡述,。各指南或建議均以2003年國際腎臟病學(xué)會／腎臟病理學(xué)會(ISN／RPS)病理分類系統(tǒng)為基礎(chǔ),，總的治療原則相似，均建議根據(jù)不同的病理類型選擇治療方案,，另外還建議對所有狼瘡性腎炎均加用HCQ為基礎(chǔ)治療,。ACR還提出了狼瘡性腎炎腎穿刺活檢的指征(表1)。 二,、并發(fā)癥的防治 隨著SLE生存率的提高,，對其長期并發(fā)癥的研究成為最近的研究熱點，但是由于篇幅有限“建議”中未能對此部分內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)闡述,，故在此補(bǔ)充,。影響兒童SLE生理心理健康的重要并發(fā)癥包括：骨質(zhì)疏松(20％)、骨量減少(35％),、未成熟性腺早衰(30％),、亞臨床冠心病(16％)、終末期腎病(20％),、健康相關(guān)的生活質(zhì)量下降(40％),。 1．骨質(zhì)疏松的預(yù)防： 糖皮質(zhì)激素和SLE疾病本身會增加骨質(zhì)疏松的危險，而且青少年期骨密度尤為重要,，因此早期關(guān)注兒童和青少年SLE患者的骨骼健康非常重要,。 一項70例兒童SLE的研究表明存在明顯的骨密度減低，兒童SLE37．5％存在骨量減少(骨密度減低),，20％有骨質(zhì)疏松,，原因可能是由于：慢性炎癥、青春期延遲,、持續(xù)的激素治療,、以及接受陽光照射減少。除激素以外,，治療SLE的其他常用藥物也可以影響骨量,，包括CsA,、他克莫司、甲氨蝶呤,、襻利尿劑以及NPSLE治療中使用的長效抗驚厥藥物和抗抑郁藥,。ACR早在2001年發(fā)布了激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥(GIOP)的診治指南，并且于2010年進(jìn)行了更新,，指出對于接受任何時間糖皮質(zhì)激素治療的患者,，無論使用激素的劑量大小，均應(yīng)添加1200～1500mg／d的元素鈣,，同時補(bǔ)充維生素D800～1000 U／d以達(dá)到血清25一OH一維生素D,，的治療水平。最近Dunlap和RudenkoⅢ,。建議治療水平的維生素D濃度為30—40ng／ml,。當(dāng)存在嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松時，可以考慮使用雙磷酸鹽類藥物,，但是對于長期應(yīng)用該類藥物的副作用不是很明確,，且藥物會對胎兒產(chǎn)生潛在影響，因此在使用雙磷酸鹽類藥物治療之前應(yīng)獲得患者的知情同意,。由于骨密度仍然是評價骨強(qiáng)度的定量評價指標(biāo),，所以建議每年進(jìn)行一次骨密度測定以評估患兒的骨密度變化，并且鼓勵患兒進(jìn)行負(fù)重訓(xùn)練以保持正常的骨密度,。 2．股骨頭壞死： 大約5％到10％的兒童SLE患者會發(fā)展為無菌性股骨頭壞死,，如行MRI檢查則異常率可達(dá)40％。典型的無菌性骨壞死通常發(fā)生在大負(fù)重骨(最常見的是股骨和脛骨),。在一般情況下,，股骨頭缺血性壞死與長期,、高劑量類固醇治療有關(guān),。但由于其也可出現(xiàn)在標(biāo)準(zhǔn)治療，甚至類固醇激素治療剛剛開始的最初幾個星期內(nèi),，推測其發(fā)生更可能與疾病本身的活動有關(guān)拉,。所以建議對有可疑癥狀的患者應(yīng)行MRI檢查，一旦確定診斷后應(yīng)聯(lián)合物理康復(fù),、中醫(yī)以及骨科等的醫(yī)師,，積極采取綜合治療以減少致殘，提高患者生活質(zhì)量,。 3．肺動脈高壓： 肺動脈高壓(PAH)也是嚴(yán)重影響SLE患兒預(yù)后甚至導(dǎo)致死亡的重要原因之一,，盡早識別、明確診斷并給予有效的治療對改善SLE患兒的病情和預(yù)后,、提高生活質(zhì)量,、降低死亡率非常重要,。多普勒超聲心動圖是目前用于篩查PAH的常用方法，成人推薦診斷PAH的標(biāo)準(zhǔn)為肺動脈壓>140mmHg(1mmHg=0．133kPa),，相當(dāng)于三尖瓣反流速率>3．0m／s[303,。對存在PAH的兒童SLE患者應(yīng)進(jìn)行心電圖、胸片,、血?dú)夥治?、胸部高分辨CT以及肺功能的檢查，并根據(jù)病情選擇右心導(dǎo)管檢查以明確有心室和肺動脈的血流動力學(xué)參數(shù),，同時應(yīng)參考WHO標(biāo)準(zhǔn)評價患者右心功能情況,，以及行6min步行距離(6MWT)評價患者活動耐量，美國胸科醫(yī)師協(xié)會(ACCP)推薦對所有風(fēng)濕病的患者在確立診斷后至少4年內(nèi)應(yīng)每半年行一次超聲心動圖和肺功能檢查,。積極控制疾病活動對于SLE合并PAH的治療非常重要,，傳統(tǒng)治療措施包括利尿劑、地高辛,、吸氧和抗凝治療,，新的特異性藥物包括5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制劑、前列環(huán)素及其類似物和內(nèi)皮素受體拮抗劑,。 4．動脈粥樣硬化： 動脈粥樣硬化作為影響兒童SLE預(yù)后的并發(fā)癥之一,，越來越受到兒童風(fēng)濕病學(xué)界的重視。16％的兒童SLE存在亞臨床的心肌灌注不足,。兒章期發(fā)病的SLE有8％在青壯年發(fā)生急性心肌梗死,。兒童SLE早期出現(xiàn)動脈粥樣硬化的危險因素包括：同型半胱氨酸水平升高、高胰島素血癥,、高血壓,、腎病范圍的蛋白尿、血脂異常(LDL和氧化的LDL升高),、動脈血管炎,、免疫復(fù)合物介導(dǎo)的細(xì)胞損傷、抗磷脂抗體,、狼瘡抗凝物,、CD40一CD40配體水平上調(diào)、以及激素引起的肥胖,。所以對兒童SLE患者也應(yīng)控制和避免導(dǎo)致動脈粥樣硬化的各種危險因素,，包括飲食和鍛煉控制體重、避免吸煙,、降低血壓和蛋白尿,、飲食控制必要時他汀類藥物降低血脂，同時定期進(jìn)行超聲檢查以監(jiān)測頸動脈內(nèi)膜厚度,。 5．性腺損傷： 青春期延遲可見于11％的SLE兒童,，可能與藥物的影響和慢性疾病本身的下丘腦功能異常有關(guān),。雖然未成熟卵巢衰竭很少見，但30％年輕女性,，特別是接受CTX累積劑量達(dá)21g者可有嚴(yán)重的卵巢功能降低,。青春期男性較女性有更高的不孕危險，化療前儲存其配子已經(jīng)成為此部分人群廣泛接受和應(yīng)用的保存生育能力的方法,。 三,、隨訪 隨訪對于維持SLE的長期緩解和改善預(yù)后非常重要。在隨訪過程中,，首先應(yīng)進(jìn)行疾病活動度的評估,，具體方法如“建議”中所述。另外每年進(jìn)行一次器官損傷程度的評估(包括整體和特定器官)也為SLE治療的目標(biāo)之一,，EULAR推薦應(yīng)用SLE國際合作組(SLICC)／ACR損傷指數(shù)來評估SLE患者不可逆的器官損傷(慢性損傷),，并且最近逐漸完善了評估標(biāo)準(zhǔn)，建議應(yīng)用估算的腎小球濾過率(eGFR)作為狼瘡性腎炎的研究終點指標(biāo),，因為其比單純的血清肌酐水平具有更高的可信度,。 準(zhǔn)確客觀的評價治療反應(yīng)在隨訪過程中也非常重要，最近兒童風(fēng)濕病國際試驗組織(PRINTO)對SLE療效評價體系及緩解的臨床定義進(jìn)行了完善和驗證：即5個核心評價指標(biāo)(表2)中有任何2項緩解大于50％,，惡化超過30％的指標(biāo)小于1個,，有助于幫助醫(yī)師客觀評價SLE患兒對治療的反應(yīng)性。 鑒于臟器損傷特別是腎臟和神經(jīng)系統(tǒng)對SLE患者預(yù)后的重要性,，在隨訪過程中要特別注意對其相應(yīng)臨床表現(xiàn)的監(jiān)測,，EULAR在對成人SLE患者的監(jiān)測建議中指出：如已有明確腎臟受累者，應(yīng)至少每3個月1次常規(guī)檢測尿蛋白／肌酐比值和免疫學(xué)指標(biāo),，包括補(bǔ)體c3,、C4、dsDNA,、尿沉渣和血壓監(jiān)測并堅持2～3年,；如已有明確慢性腎臟受累者(eGFR<60ml或24 h尿蛋白定量持續(xù)高于0．5 g)，則應(yīng)嚴(yán)格按照腎臟病?？茖β阅I臟病的指南進(jìn)行監(jiān)測Ⅲ!,。與成人相同，腎臟預(yù)后不良的因素包括：腎臟病理顯示慢性病變,、腎功能不全、高血壓,、彌漫增殖性腎小球腎炎和腎病水平的蛋白尿,。 在隨訪過程中對于實驗室指標(biāo)的監(jiān)測，EULAR建議在診斷初期應(yīng)該進(jìn)行抗核抗體(ANA),、dsDNA,、抗SSA／SSB／RNP／Sm抗體,、抗磷脂抗體以及補(bǔ)體的檢查，有疾病活動時應(yīng)復(fù)查dsDNA和補(bǔ)體,，如果抗磷脂抗體陽性,，應(yīng)在其手術(shù)、器官移植,、妊娠,、雌激素替代治療以及新發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)和血管事件時進(jìn)行復(fù)查；穩(wěn)定期的患者每6～12個月隨訪一次血常規(guī),、紅細(xì)胞沉降率,、CRP、血清白蛋白,、血肌酐(或eGFR),、尿常規(guī)和尿蛋白／肌酐比值；如果患者應(yīng)用特殊藥物則需根據(jù)不同藥物的不良反應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的監(jiān)測,。 另外對于活動期的患者應(yīng)根據(jù)受累臟器的情況,、治療方案的選擇以及治療反應(yīng)等多種因素安排隨訪，應(yīng)特別重視對一些嚴(yán)重影響患兒生活質(zhì)量方面的問題或并發(fā)癥進(jìn)行隨訪,，包括：慢性病對患兒心理的影響,、生長緩慢、南于疾病和治療引起的外表的變化,、性腺損傷和生育問題,、可能影響患兒學(xué)習(xí)能力和認(rèn)知功能的因素等。 四,、其他 由于篇幅的限制,，“建議”中未對SLE時的免疫接種問題進(jìn)行討論，實際上這也是兒童SLE患兒臨床治療中經(jīng)常遇到并且使大多數(shù)兒科醫(yī)生非常困惑的問題,。由于感染為SLE死亡的首要原因,，目前國際上的共識是對有發(fā)生相關(guān)感染危險的風(fēng)濕病患者，提倡應(yīng)用接種疫苗這種最經(jīng)濟(jì)有效的方式來預(yù)防感染,，降低風(fēng)濕病患者的感染相關(guān)的死亡率,。特別是在治療前為了防止免疫抑制治療后發(fā)生嚴(yán)重感染，應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)念A(yù)防接種,，例如肺炎鏈球菌疫苗,。 鑒于有報告自身免疫病的發(fā)生和疾病的復(fù)發(fā)與疫苗的接種有關(guān)，所以臨床醫(yī)師也擔(dān)心疫苗接種會導(dǎo)致SLE的復(fù)發(fā)或活動,。但是有研究表明疫苗接種多與器官特異性自身免疫病有關(guān),，而引起系統(tǒng)性自身免疫病如SLE則很少見。相關(guān)的研究表明SLE患者進(jìn)行死疫苗的預(yù)防接種是安全和有效的，但是疫苗的應(yīng)答水平低于健康人,，所以英國風(fēng)濕病學(xué)會推薦風(fēng)濕病患者接種非活性疫苗后,，應(yīng)該檢測相應(yīng)的保護(hù)性抗體，如果低于保護(hù)水平則應(yīng)該在3個月后重復(fù),。美國兒科學(xué)會(AAP)和EULAR也建議：對所有SLE的患兒均應(yīng)建議與年齡相應(yīng)的常規(guī)疫苗接種,，包括每年一次的流感疫苗、肺炎疫苗以及腦膜炎疫苗,，同時建議對于長期服用潑尼松劑量>2mg／(kg·d)(或體重10 kg以上兒童潑尼松劑量>20mg／d)的患兒應(yīng)避免減毒活疫苗的接種,，直到停用激素至少1個月以上。 |
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