癌癥免疫療法又一突破性進展：PD-1抗體新藥KEYTRUDA對黑色素瘤,、非小細胞肺癌的治療已獲FDA批準，目前的臨床試驗已擴大到30多種晚期癌癥,，包括乳腺癌—— “不抗癌”的抗癌新藥

　　■梁貴柏

　　2014年9月4日,，KEYTRUDA（藥 物 名pembrol i zumab）通過FDA的快速審批渠道，成為在美國上市治療惡性黑色素瘤的第一個抗PD-1（抑制程序細胞死亡因子1）的原研新藥,。

　　對那些正在與病魔頑強抗爭的惡性黑色素瘤及其相關(guān)癌癥的患者來說，這無疑是一道希望的曙光,；對于那些工作在抗癌藥物研究第一線的專家與學(xué)者來說,，這是癌癥免疫治療的又一次突破性進展。

　　美國南加州59歲的凱瑟琳女士拿到了一份“死亡判決書”：她被確診為惡性黑色素瘤晚期,。手術(shù)和化療之后,，她的病情并不見好轉(zhuǎn)。然而,，在她成為默沙東PD-1抗體新藥KEYTRUDA臨床試驗的病人之后,，轉(zhuǎn)機出現(xiàn)了——造影檢查顯示，凱瑟琳體內(nèi)已經(jīng)擴散的腫瘤大部分都穩(wěn)定下來,，其中一些正在縮小,、還有一些甚至已經(jīng)完全消失了。

　　2014年9月4日,，KEYTRUDA（藥物名pembrolizumab）通過FDA的快速審批渠道,，成為在美國上市治療惡性黑色素瘤的第一個抗PD-1（抑制程序細胞死亡因子1）的原研新藥。

　　對那些正在與病魔頑強抗爭的惡性黑色素瘤及其相關(guān)癌癥的患者來說,，這無疑是一道希望的曙光,；對于那些工作在抗癌藥物研究第一線的專家與學(xué)者來說，這是癌癥免疫治療的又一次突破性進展,。

　　什么是癌癥免疫療法,？為什么抗PD-1這類抗癌藥物會成為當前醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的大熱點？它們的作用機理又是怎樣的,？

100多年前,，庫里醫(yī)生的癌細胞“免疫絕殺法”

　　免疫療法并不是一個新概念。早在1891年,，美國醫(yī)生威廉·庫里就最先嘗試了腫瘤的免疫療法,。

　　當時有報道說，個別癌癥患者被細菌感染后,，隨著感染的消退,，病人身體內(nèi)的腫瘤也神秘地跟著消失了。庫里醫(yī)生認為這很有可能是因為細菌感染激活了患者自身的免疫系統(tǒng)，而免疫細胞在殺死細菌的同時,，也殺死了癌細胞,。于是，勇于創(chuàng)新的庫里醫(yī)生開始嘗試著給他的癌癥病人注射細菌,，人為地造成感染,，以此來刺激患者的免疫反應(yīng)，絕殺癌細胞,。

　　100多年過去了,，庫里醫(yī)生首創(chuàng)的腫瘤免疫療法除了個別的成功病例之外，對大多數(shù)癌癥患者的收效甚微,，無法大規(guī)模推廣,。但是，腫瘤免疫療法這個新概念卻在醫(yī)藥學(xué)基礎(chǔ)研究領(lǐng)域里獲得了廣泛的認同,，并逐步取得了實質(zhì)性的進展,，尤其是最近30年。

　　免疫系統(tǒng)強大的“照妖鏡”堅決清除入侵者

　　免疫系統(tǒng)對于人體健康是至關(guān)重要的,。每天,，我們都不可避免地會接觸到大量的細菌、病毒等病源和各種其它污染源,，是免疫細胞無時無刻不在搜索著身體的每一個角落,，把它們統(tǒng)統(tǒng)“拒之門外”。偶爾會有某些“入侵者”突破免疫系統(tǒng)的第一道防線,，給人體造成一定的傷害,。但隨之引發(fā)的免疫反應(yīng)，在絕大多數(shù)情況下還是能及時地,、有針對性地實施反擊,，清除入侵之敵，恢復(fù)人體健康,。

　　這個強大的防御體系的關(guān)鍵是它的識別系統(tǒng),。在人類的生存環(huán)境里，入侵者種類繁多,，面目各異,，所以人體的免疫體系也相應(yīng)進化出了一整套相當復(fù)雜有效的識別系統(tǒng)，像一面巨大的“照妖鏡”,，讓各類入侵者無處藏身,。

　　然而，人體免疫系統(tǒng)的“照妖鏡”再強大,，還是會有狡猾的“漏網(wǎng)之魚”,。不斷變異中的原始癌細胞就有可能產(chǎn)生出能逃避免疫系統(tǒng)識別的突變,，在“照妖鏡”的死角里潛滋暗長，直至在人體內(nèi)建立“根據(jù)地”,，成為惡性腫瘤,，隨之擴散到身體其它部位，最終奪取患者的生命,。

癌細胞狡猾的“障眼法”躲避免疫細胞“搜捕”

　　現(xiàn)在流行的醫(yī)學(xué)理論認為,，人的身體里幾乎每時每刻都會有零星的原始癌細胞產(chǎn)生，但它們大多成不了氣候,，因為人體免疫系統(tǒng)能有效地識別這些原始的癌細胞,，并及時地將它們清除掉。

　　免疫系統(tǒng)之所以能識別癌細胞,，是因為癌細胞表面有區(qū)別于正常人體細胞的特征性標記分子,。早期的癌癥免疫療法，采用的是非選擇性的方法,，比如庫里醫(yī)生的人為細菌感染，來增強人體的免疫反應(yīng),，所以效果并不理想,。后來科學(xué)家們采用癌細胞表面的特征性標記分子作為人工抗原，培養(yǎng)有針對性的抗體,，再注射給患者,，療效有一定的提高，但仍舊離期望值甚遠,。為什么呢,？最新的研究結(jié)果顯示，狡猾的癌細胞有一套“障眼法”,，能躲避免疫細胞的“搜捕”,。

　　癌細胞的最大特征之一，是它快速和多異性的基因突變,，所以它也有可能產(chǎn)生出能讓人體免疫系統(tǒng)鈍化的功能性標記分子,。一旦免疫系統(tǒng)接觸到了這些鈍化標記分子，就好像是被灌了“迷魂湯”,，即使能確認癌細胞表面的特征性標記分子,，也好像“視而不見”，不再把它認作入侵之敵,。這樣一來,，這些癌細胞就進入了免疫“照妖鏡”的死角，有機會在人體內(nèi)站穩(wěn)腳跟,，伺機發(fā)展,。

癌細胞給免疫系統(tǒng)灌“迷魂湯”

　　在目前已知的癌細胞的“障眼法”之中,，癌細胞表面的程序細胞死亡因子配體1（PD-L1）是最常見的一種，首先發(fā)現(xiàn)這個關(guān)鍵配體的是美國耶魯大學(xué)的著名華裔科學(xué)家陳列平教授,。2002年,，陳教授的研究團隊首次闡明了PD-L1是癌細胞逃避免疫攻擊的主要機理之一，為此他與1992年發(fā)現(xiàn)免疫T細胞表面程序細胞死亡因子（PD-1）的日本科學(xué)家本庶佑以及另外兩位美國科學(xué)家一起,，榮獲了2014年度美國癌癥研究院威廉·庫里杰出科研獎,。

　　程序細胞死亡因子PD-1，是免疫系統(tǒng)中的“巡邏兵”——T細胞表面的調(diào)控受體之一,，它的主要任務(wù)是防止自身免疫性疾病,。所謂“自身免疫性疾病”就是指人體的免疫系統(tǒng)“不分敵友，認友為敵”,，對自身的正常細胞或器官發(fā)起攻擊,，后果是很嚴重的。在這種情況下,，受到“無端攻擊”的自身細胞可以通過釋放針對性的配體,，反饋到程序細胞死亡因子上，讓免疫細胞停止對自身的攻擊,。癌細胞正是利用免疫系統(tǒng)里這個重要的信號反饋回路狡猾地躲過了T細胞的識別,。

阻斷反饋回路：把癌細胞暴露在“光天化日”之下

　　在癌癥的免疫療法出現(xiàn)之前，所有的抗癌藥物都是針對癌細胞本身的,，通過直接殺死癌細胞而達到治療效果,。但是癌細胞除了快速變異之外的另一個顯著特征，是它超出正常細胞的強大的生命力,，所以直接的抗癌藥物在殺死癌細胞的同時,，都會不可避免地殺死人體的正常細胞。因此,，完成一個療程的化療對患者的身體會有很大的損傷,，需要相當長的時間才能恢復(fù)。更重要的是,，化療對癌細胞的殺傷往往不夠徹底,，不能將其根除，假以時日,，又會卷土重來,。

　　現(xiàn)在，我們弄清楚了癌細胞的“障眼法”,，就可以換一種思路對癥下藥了：你癌細胞不是利用程序細胞死亡因子的反饋回路嗎,？那我就想辦法用藥把這個回路切斷，把你暴露在免疫細胞的光天化日之下,，讓你無處躲藏,。

　　癌癥免疫療法從一個全新的角度,，通過幫助免疫系統(tǒng)有效識別癌細胞，從而一舉剿滅癌細胞,。從這個意義上講,，抗癌新藥KEYTRUDA其實是不抗癌的，因為它并不是針對癌細胞本身的,。離開了人體的免疫系統(tǒng),，KEYTRUDA在體外的試管里是不能殺死癌細胞的。它在人體內(nèi)起到的作用是阻斷了免疫系統(tǒng)里的一個信號反饋回路,，讓癌細胞沒有空子可鉆,。

　　擔(dān)任“巡邏兵”的T細胞在正常情況下處于“警戒”狀態(tài)，只有發(fā)現(xiàn)敵情時才進入“戰(zhàn)斗”狀態(tài),，這個過程被稱為T細胞的活化,。前面說過，當癌細胞表面的PD-L1與免疫T細胞表面的PD-1結(jié)合時,，免疫T細胞的活化被抑制了,，不能進入“戰(zhàn)斗”狀態(tài)，所以就停止了對癌細胞的攻擊,。為了阻止PD-L1與PD-1的結(jié)合,，默沙東的科學(xué)家把PD-1的作為人工抗原，培養(yǎng)出了專門針對PD-1的單克隆抗體,。把這個抗體注入癌癥患者的血液中,，它們能與T細胞表面的PD-1形成穩(wěn)定的絡(luò)合物,。這樣一來,，這些T細胞再與癌細胞相遇并進行識別時，癌細胞表面的T細胞的活化抑制劑PD-L1便無從下手了,。

　　暴露在免疫系統(tǒng)前的癌細胞所面臨的是一場有針對性地殲滅戰(zhàn),。因為免疫細胞能識別癌細胞與正常人體細胞，所以能在正常細胞不受損失的情況下,，將癌細胞徹底清除出去,。同時我們還有理由相信，免疫系統(tǒng)的長期記憶能力,，還將會有效地阻止漏網(wǎng)的癌細胞卷土重來,。

有望對抗多種惡性腫瘤

　　據(jù)美國癌癥學(xué)會提供的數(shù)據(jù)，美國2013年有大約7.6萬人被確診為惡性黑色素瘤患者,，其中死亡人數(shù)為9710人,。在此之前，絕大多數(shù)晚期患者經(jīng)確診后生命持續(xù)不超過1年,。默沙東的臨床試驗數(shù)據(jù)顯示,，晚期惡性黑色素瘤患者在接受了1年的KEYTRUDA治療之后存活率為69%,，18個月的存活率為62%，其中34%的患者體內(nèi)的腫瘤縮小了30%以上,，療效十分顯著,。

　　因為PD-1抗體不是針對癌細胞本身的，所以從理論上講,，只要是能被免疫T細胞有效識別的癌細胞,，如果這些癌細胞用于逃脫免疫反應(yīng)的“障眼法”主要是通過PD-L1與PD-1的結(jié)合，那么PD-1抗體就應(yīng)該是有效的,。

　　從目前已知的臨床結(jié)果看,，除了對惡性黑色素瘤之外，PD-1抗體確實對非小細胞肺癌,、腎癌等多種癌癥都有顯著的療效,。繼去年9月、10月KEYTRUDA分別獲美國食品和藥品管理局(FDA)批準用于黑色素瘤,、非小細胞肺癌治療的“突破性治療藥物”資格后,，目前已把臨床試驗擴大到30多種晚期癌癥，包括乳腺癌,。

利害均系的“雙刃劍”

　　但是,，通過調(diào)節(jié)人體的免疫系統(tǒng)來殺死癌細胞，非但不是萬全之策,，而且還帶著相當大的風(fēng)險,，實屬利害均系的“雙刃劍”。

　　如前文所述,，免疫系統(tǒng)里存在這個信號反饋回路一定有它的道理,，PD-1在免疫T細胞的表達也決不可能僅僅是為了給可能出現(xiàn)的癌細胞留一條活路。當免疫系統(tǒng)被PD-1抗體人為地激活后,，很有可能帶來一系列免疫和內(nèi)分泌系統(tǒng)的失調(diào),，這是腫瘤免疫療法所面臨的普遍問題。動物實驗顯示,，PD-1基因敲除的小鼠很容易出現(xiàn)自身免疫性疾病，腦下垂體分泌失調(diào)等不良反應(yīng),。在人體臨床試驗中,，這些與免疫系統(tǒng)相關(guān)的副作用在少數(shù)病人身上也有出現(xiàn)，如不及時治療,，后果是非常嚴重的。

　　好在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對免疫系統(tǒng)失調(diào)已經(jīng)有了相當程度的認識,。通過嚴密的跟蹤監(jiān)控,，醫(yī)護人員可以盡早發(fā)現(xiàn)少數(shù)患者因免疫療法而產(chǎn)生的副作用，及時調(diào)整免疫治療的強度與周期,，并通過藥物緩解患者因免疫失調(diào)而引起的不良反應(yīng),。

　　盡管免疫療法將在癌癥治療中發(fā)揮越來越重要的作用,，但它決不是打幾針就解決問題的靈丹妙藥。PD-1抗體的使用必須在專業(yè)醫(yī)師嚴格的控制之下進行,，否則后果難料,。

　?。ū疚淖髡呤巧虾Ｋ幟骺档滦滤庨_發(fā)有限公司藥物化學(xué)部執(zhí)行主任）