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目前臨床應(yīng)用的心臟標(biāo)志物大致可分為三類：一類是主要反映心肌組織損傷的標(biāo)志物,；第二類上是了解心臟功能的標(biāo)志物,；第三是作為心血管炎癥疾病的標(biāo)志物,。 一、 臨床實(shí)踐中已陸續(xù)發(fā)現(xiàn)多種反遇心肌組織損傷的標(biāo)志物,，包括反映心肌缺血損傷的標(biāo)志,，包括反映心肌缺血損傷的標(biāo)志物如缺血修飾白蛋白；髓過氧化物酶,；CD40配體等,；心肌缺血壞死早期暨發(fā)病6h內(nèi)的標(biāo)志物，如肌紅蛋白,；脂肪酸結(jié)合蛋白,；糖原磷酸化酶BB同工酶等；心肌組織損傷壞死的確定標(biāo)志物如心肌肌鈣蛋白等,。而AST,、乳酸脫氫酶（LD）及其同工酶和β-羥丁酸脫氫酶等因靈敏度和特異性都相對較差，在心肌損傷的診斷檢測中已不再應(yīng)用或逐步停用,。 近10年的臨床初中證明,，心肌肌鈣蛋白（cTn）是目前臨床敏感性和特異性最好的心肌損傷標(biāo)志物，已成為心肌組織損傷（如心肌梗死）最重要的診斷論據(jù),。在不能使用cTn的情況時(shí),，也可以使用CK-MB質(zhì)量（CK-MB mass）檢測。 cnT檢測在急性冠狀脈綜合征(ACS)中的臨床用途主要有:協(xié)助或確定診斷;危險(xiǎn)性分類;估計(jì)病理情;治療指導(dǎo).在考慮心肌梗死(MI)診斷時(shí),心臟標(biāo)志物檢測結(jié)果的評價(jià)應(yīng)結(jié)合臨床表現(xiàn)(病史,、體格檢查)和心電圖（ECG）檢查的結(jié)果,。cTn或CK-MB mass的檢測值高于參考范圍上限值的ACS病人存在心肌損傷，結(jié)合相應(yīng)的臨床表現(xiàn)或ECG檢測結(jié)果,，可以考慮診斷為MI,。屬高危險(xiǎn)性，這些病人應(yīng)盡快得到有效治療,，以減少危險(xiǎn)性,。 cTn的臨床應(yīng)用正在不斷增加，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì),，美國約90%的實(shí)驗(yàn)室已開展cTn的檢測,，3年中增加了2倍，CAP的2002年心肌標(biāo)志物室間質(zhì)評中,，開展cTn檢測的實(shí)驗(yàn)室數(shù)超過了3500，比1999年增加了123%,，我國的許多醫(yī)院檢驗(yàn)部門也開展了cTn檢測,。 臨床現(xiàn)今應(yīng)用的心肌肌鈣蛋白I（cTn I）或心肌肌鈣蛋白T（cTn T）的檢測方法對心肌特異性都已達(dá)到100%。由此外周血中出現(xiàn)任何一種可檢測到的cTn必然是心肌細(xì)胞受損傷的結(jié)果,。 cTn可以用高度敏感的免疫化學(xué)發(fā)光法作定量檢測,，也可用固定相免疫析法作快速定量檢測,，但固相免疫層析法的檢測靈敏度相對稍差，檢測范圍相對較窄,。 檢測cTn I或cTn T在了解心肌損傷的臨床價(jià)值相同,，檢測cTnT的試劑只有一家廠商生產(chǎn)，而檢測cTnI的試劑很多,，并得到了廣泛應(yīng)用,，各種cTnI分析方法測定結(jié)果之間存在明顯差異，最大甚至可達(dá)100倍左右,，不同的cTn I檢測方法有著不同的臨界值,，這一問題應(yīng)引起充分關(guān)注，最近在cTnI參考的標(biāo)準(zhǔn)化方面的取得了突破性的進(jìn)展,，已有可能使某些檢測cTnI方法的測定值具有一致性,，但在檢測標(biāo)準(zhǔn)化中仍存在不少問題尚未很好的解決，標(biāo)準(zhǔn)化實(shí)現(xiàn)之前,，參考范圍,、臨床決定限只能因檢測方法不同而異。 為使cTn臨床應(yīng)用更科學(xué)合理,，國內(nèi)外的有關(guān)學(xué)術(shù)團(tuán)體如中華醫(yī)學(xué)會檢測學(xué)會,，國際臨床化學(xué)聯(lián)盟（IFCC）、美國臨床生化學(xué)會（NACB）,、歐洲心肝病學(xué)會（ESC）,、美國心肝病學(xué)會（ACC）、美國心臟學(xué)會（AHA）等先后發(fā)表許多有關(guān)cTn臨床應(yīng)用的建議或?qū)t的重要文件,。 國內(nèi)外的有關(guān)學(xué)術(shù)團(tuán)體對疑為急笥心肌損傷時(shí)檢測cTn的標(biāo)本采集時(shí)間的建議幾近一致,。 有臨床數(shù)據(jù)顯示，若急性心肌梗死（AMI）后＜60min內(nèi)得到治療,，死亡率約為1%,；若AMI后6h才得到治療，死亡率約為10%~12%,。假定這呈線性關(guān)系,。則可推論AMI后得到治療的時(shí)間每延長30min，死亡率約增加1%,。因此,，上述文件都是提出檢測cTn的檢測周轉(zhuǎn)時(shí)間（turn-around time，TAT）應(yīng)不超過60min,。心臟標(biāo)志物的檢測TAT是指從標(biāo)本采集到臨床醫(yī)生收到檢測結(jié)果報(bào)告的時(shí)間,。 在臨床應(yīng)用cTn的檢測時(shí)，確定健康人群cTn參考范圍上限（第99百分位值）十分重要,，這是判斷心肌損傷的臨床界點(diǎn),。血生產(chǎn)廠商應(yīng)該提供根據(jù)多個實(shí)驗(yàn)室聯(lián)合研究的結(jié)果所確定的各自測定方法的cTn參考范圍上限,，醫(yī)院檢測部門也可根據(jù)條件，確定的各自測定方法的cTn參考范圍了限,，衛(wèi)生部臨床檢驗(yàn)中心和全國6個醫(yī)院曾聯(lián)合進(jìn)行了560例表面健康人調(diào)查,；上海地區(qū)也產(chǎn)進(jìn)行了358例表面健康人調(diào)查，兩項(xiàng)調(diào)查得到了cTn T參考范圍上限值都為＜0.01ug/L. 對cTn的分析精密度要求參考范圍上限值的CV≤10%,但目前大部分檢測方法達(dá)不到這一要求.因此應(yīng)選用一個能達(dá)到檢測CV≤10%的最低檢測值作為臨界值應(yīng)用于臨床,生產(chǎn)廠商提供的數(shù)據(jù)與臨床應(yīng)用研究的結(jié)果有時(shí)不一致,應(yīng)提倡臨床檢驗(yàn)部門根據(jù)自己的檢測條件,確立檢測CV≤10%的最低檢測值作為臨界值應(yīng)用于臨床實(shí)踐. 二,、了解心臟功能的標(biāo)志物 大量臨床研究表明,A型利鈉肽(A-type natriuretic peptide,ANP)和B型利鈉肽(B- type natriuretic peptide,BNP)是目前重要的了解心臟功能的標(biāo)志物,正在得到臨床的廣泛重視,兩者分別主要由心房和心室分泌,刺激ANP和BNP釋放的主要因素是心肌張力的增加,ANP的分泌釋放調(diào)節(jié)主要在心房儲存水平,新合成的很少;BNP的合成,、分泌釋放調(diào)節(jié)主要在基因表達(dá)水平,ANP或BNP分別與相應(yīng)的無生物活性的氨基端部分(N-terminal pro_A_type natriuretic Peptide,NT-pro ANP或N-terminal pro-B_type matriuretic peptide,NT-proBNP)以等摩爾形式同時(shí)分泌入血循環(huán),ANP或BNP在外周血中的生物半衰期分別比相應(yīng)的NT-proANP或NT-proBNP短,在外周血中的濃度也分別比相應(yīng)的NT-proANP或NT-proBNP低. ANP或BNP的主要生理作用有:增加腎小球?yàn)V過,抑制鈉重吸收,促進(jìn)排鈉利尿,使血管平滑肌松弛,降低血壓,減輕心臟前負(fù)荷,并可抗備荒管組織增生和纖維化;抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性;抑制某些其他激素(內(nèi)皮素;血管加壓素等)活笥;抑制中樞和外周交感神經(jīng)系統(tǒng)活性;抗心肌細(xì)胞脂肪分解作用、抑制心肌細(xì)胞肥大,還可能參與凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)調(diào)節(jié),、減少內(nèi)此功能損傷. 心臟利鈉肽的主要臨床用途有: (1)臨床診斷和鑒別診斷.如呼吸困難的鑒別診斷(心源性還是肺源性);充血性心力衰竭(CHF)的診斷;高血壓心肌肥厚的診斷等.(2)評價(jià)心臟功能.ANP,、NT-proANP或BNP、NT-proBNP濃度與心衰程度有關(guān),是判定心衰及其嚴(yán)重程度的客觀指標(biāo).(3)心血管疾病預(yù)后估計(jì)和危險(xiǎn)性分類.如心衰的預(yù)后評價(jià),預(yù)測再患病率和死記亡率;急性心肌損傷后的預(yù)后評價(jià),預(yù)測再次患病率和死亡率,、估計(jì)心肌缺血損傷范圍,、ACS危險(xiǎn)性分級.(4)治療效果的監(jiān)測.ANP、NT-proANP或BNP,、NT-proBNP的濃度變化與療效有關(guān),可根據(jù)變化調(diào)整藥物劑量,估計(jì)療效.(5)其他,如高危人群篩查.值得注意的是,檢測BNP或NT-proBNP并不是診斷HF的必要條件,BNP或NT-proBNP的臨床應(yīng)用并不能替代目前常用的實(shí)驗(yàn)室檢查(如超聲心動圖;左心射血分?jǐn)?shù)等). 目前還沒有證據(jù)顯示BNP或NT-proBNP可應(yīng)用于普通人群篩查,以發(fā)現(xiàn)是否在心功能不全. 研究表明,采用EDTA抗凝的標(biāo)本在實(shí)驗(yàn)室檢測前無須特殊處理;塑料或玻璃材料和樣品試管對標(biāo)本和檢測都沒有明顯影響. NT-proANP,、NT-proBNP和BNP在體外的穩(wěn)定性都可以滿足日常檢測的要求,標(biāo)本采集時(shí),患者應(yīng)取相同的體位(NT-proANP或NT-proBNP較少受體位、運(yùn)動等血液動力學(xué)改變的影響);為避免晝夜節(jié)律影響,采樣時(shí)間也應(yīng)一致,以便比較.采集前應(yīng)休息10min,因?yàn)榛顒涌墒估c肽增高(ANP受運(yùn)動的影響最大).某些藥物(糖皮質(zhì)激素,、甲狀腺素,、β-受體阻滯劑、利尿藥,、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑,、腎上腺素激動劑等)會影響利鈉肽的量,飲食習(xí)慣(鈉的攝入)不同、妊娠后期,、臨床前以及腎臟功能不全時(shí),利鈉肽的量可變化,月經(jīng)周期中利鈉肽的量無明顯變化. 第一化的檢測方法主要是競爭法(放射免疫分析法,RIA).受影響因素較多.RIA樣品還需要量較多(≥1ml血漿),檢測前通常需要先萃取,這不但增加了一操作步驟,而且由于萃取的回收率通常只有80%~90%,CV相對較大,降低了檢測的精密度,第二代檢測方法為非競爭分析法(如IRMA或ELISA),采用雙抗體夾心的免疫分析,無需萃取,抗體特異性高,其靈敏性,、精密性和特異性比競爭法要好,便耗時(shí)仍較長(一般需要5~36h),難以適用于自動化,第三代檢測方法主要是酶免疫分析法和化學(xué)分析法,直接采用血漿和血清,能在自動化分析儀上使用.檢測BNP或NT-proBNP僅需要數(shù)分鐘,更適用于臨床檢測部門的常規(guī)檢測分析,得以在臨床廣泛應(yīng)用,一般認(rèn)為.NT-proBNP半衰期相對較長,濃度相對較容易,是較理想的預(yù)測標(biāo)志物;BNP半衰期相對較短,在了解病人即刻情況時(shí)較有價(jià)值.商業(yè)競爭使各種檢測方法不斷問世,但免疫分析立法的不同使檢測特異性有所不同,應(yīng)努力避免如中cTnI一樣的不同實(shí)驗(yàn)室之間的測定結(jié)果不一致的問題. 三、 近年來,C反應(yīng)蛋白(CRP)等炎癥標(biāo)志物在心血管疾病中的應(yīng)用受到廣泛重視,研究發(fā)現(xiàn),動脈粥硬化,、血栓形成除了是脂肪堆積的過程外,也是一個慢性炎癥過程,CRP是動脈粥樣硬化,、血栓形成疾病的介導(dǎo)和標(biāo)志物.CRP在動脈粥樣硬化中的可能作用包括:激活補(bǔ)體系統(tǒng);增加分子間黏附作用;增強(qiáng)吞噬細(xì)胞對低密度脂蛋白(LDL)的吞噬作用;刺激NO的生成,增強(qiáng)纖溶酶原激活抑制物的表達(dá)和活性等. CPR對心絞痛、急性冠脈綜合征和行經(jīng)皮血管成形術(shù)的患者,具有預(yù)測心肌缺血復(fù)發(fā)危險(xiǎn)和死亡危險(xiǎn)的作用.研究表明,個體的CRP基礎(chǔ)水平和未來心血管病的關(guān)系密切;CPR水平與用于心血管病的關(guān)系密切;CRP水平與用于心血管疾病危險(xiǎn)評估的一些傳統(tǒng)指標(biāo)如年齡,、吸煙,、血膽固醇水平、血壓,、糖尿病等之間沒有直接關(guān)系.前瞻性研究資料顯示.CRP是比LDL-ch更有效的心血管疾病預(yù)測指標(biāo);CPR在代謝綜合征的所有過程中都起著重要的作用.這是CRP與LDL-ch明顯不同的另一個顯著特點(diǎn).血脂評價(jià)加CRP評價(jià)可增加預(yù)測價(jià)值. 由于健康人體內(nèi)的CRP水平通常＜3mg/L.因此篩查一定要使用高敏感的檢測方法(hs-CRP,能檢測到≤0.3mg/L的CRP).hs-CRP的檢測費(fèi)用遠(yuǎn)小于其他心血管疾病檢查項(xiàng)目的費(fèi)用,從壽命延長和費(fèi)用/效果比值這兩項(xiàng)指標(biāo)來看,hs-CRP篩查是高度有效的,美國一些臨床醫(yī)師已將hs-CRP檢測作為每年健康體檢的內(nèi)容之一.hs-CRP臨床應(yīng)用時(shí),應(yīng)注意人群,、性別、年齡,、生活習(xí)慣等的差異,選用的檢測方法應(yīng)注意標(biāo)準(zhǔn)化,例檢測結(jié)果準(zhǔn)確,、可靠.日前一般認(rèn)為.用于心血管疾病危險(xiǎn)性評估時(shí),hs-CRP＜1.0mg/L為低危險(xiǎn)性;1.0~3.0mg/L為中度危險(xiǎn)性,＞3.0mg/L為高度危險(xiǎn)性,如果hs-CRP＞10mg/L,表明可能存在其他感染,應(yīng)在其他感染控制以后重新采集標(biāo)本檢測. 四、心肌標(biāo)本物的聯(lián)合應(yīng)用 目前臨床應(yīng)用的心臟標(biāo)志物常常表現(xiàn)為多種臨床用途.例如心肌缺血損傷時(shí)除cTn和CKMB mass增高.心臟利鈉肽、hs-CRP在ACS不同階段如ST段增高的MI(STEMI) ,、ST段不增高的MI(NSTEMI) 、不穩(wěn)定心絞痛(UA)等也可出現(xiàn)異常變化 .呈現(xiàn)出較好的短期和長期心臟事件預(yù)示價(jià)值;而心衰時(shí)cTn也可增高,心臟標(biāo)志物合理的聯(lián)合應(yīng)用正在引起重視,許多臨床研究結(jié)果表明,心臟生物標(biāo)志物的聯(lián)合應(yīng)用有利于早期發(fā)現(xiàn)心臟疾病(ACS,、心衰等)病人,有助于使病人得到早期診斷和早期治療,有助于監(jiān)測病情,有助于估計(jì)病人的預(yù)后. 五,、檢測方法 檢測心臟標(biāo)志物采用中心化檢測或POCT的方式都可以,如果檢測TAT(尤其是檢測心肌損傷標(biāo)志物時(shí))不能達(dá)到＜60min的要求,應(yīng)考慮采用POCT方式,以滿足臨床對檢測速度的要求.POCT檢測結(jié)果應(yīng)采用定量方式;與中心化檢測的方法之間的偏應(yīng)≤20%.POCT的檢測操作應(yīng)遵從生產(chǎn)商的要求. 小結(jié) 適用于臨床的心臟生物標(biāo)志該具有較好的診斷、危險(xiǎn)性分類和預(yù)生估計(jì)的價(jià)值;對臨床診治病人有較好的指導(dǎo)價(jià)值;分析檢測方法應(yīng)敏感,、快速,、便捷、費(fèi)用合理.心臟生物標(biāo)志物的正確應(yīng)用有助于明確診斷,避免學(xué)習(xí)漏診,、誤診或某些患者的盲目住院;有助于盡早進(jìn)行有效治療,減少并發(fā)癥;有助于避免其他更昂貴的檢查;從而可以減少醫(yī)療資源的浪費(fèi),節(jié)省相關(guān)費(fèi)用.心臟生物標(biāo)志物檢測結(jié)果的解釋應(yīng)結(jié)合病人病理生理變化.便其成為觀察面體變化的重要手段.臨床疾病的發(fā)展是致病因素和肌體的防御-修復(fù)機(jī)制之間的動態(tài)變化過程,生物標(biāo)志物只是部分反映了這一變化,心臟生物標(biāo)志物的應(yīng)用并不能替代認(rèn)真的臨床觀察,、分析和判斷. 展望未來,臨床醫(yī)學(xué)科學(xué)研究人員將繼續(xù)找尋更好的心臟標(biāo)志物;體外診斷(IVD)試劑儀器生產(chǎn)廠商將投入更多力量研發(fā)新的可靠的檢測項(xiàng)目;臨床醫(yī)生將根據(jù)循證醫(yī)學(xué)(EBM)的研究結(jié)果,在臨床實(shí)踐中選用最適合的檢測項(xiàng)目;檢測醫(yī)學(xué)工作者應(yīng)積極參與這些檢測項(xiàng)目的應(yīng)用選擇和評價(jià),特別重視檢測標(biāo)準(zhǔn)化,在心臟疾病的早期診斷、病情監(jiān)測,、療效判斷和預(yù)生估計(jì)等諸多方面共同發(fā)揮重要作用. 摘自:《中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志》2005年1月第28卷第1期 |
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