hCD200 屬于免疫球蛋白超家族，是一種Ⅰ型膜糖蛋白,，廣泛地表達(dá)在人體組織中,；其受體 hCD200R 也是一種糖蛋白，主要表達(dá)在髓系細(xì)胞表面,。hCD200/CD200R 的相互作用可以傳遞免疫抑制信號(hào),，參與體內(nèi)免疫穩(wěn)態(tài)的維持。目前在這一領(lǐng)域內(nèi)進(jìn)行的大量體內(nèi),、體外實(shí)驗(yàn)豐富了 hCD200/CD200R 的生物學(xué)功能,，為 hCD200 靶向治療提供了依據(jù)和方向,，因而,，近年有關(guān) hCD200/CD200R 的研究在免疫重建研究領(lǐng)域如腫瘤免疫、自身免疫性疾病方面?zhèn)涫荜P(guān)注,。本文將對(duì) hCD200/CD200R 的相互作用在免疫調(diào)節(jié)中的進(jìn)展進(jìn)行綜述,。

1 hCD200/CD200R 的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

hCD200 基因位于染色體 3q12～q13 上，約為 13700bp,，由 6 個(gè)外顯子和 5 個(gè)內(nèi)含子組成,。其編碼的蛋白在 1982 年第一次得到純化，為一種 41000～47000 的細(xì)胞膜糖蛋白,。序列分析顯示 CD200 是免疫球蛋白超家族成員（IgSF）之一,，含有 2 個(gè) IgSF 結(jié)構(gòu)域：1 個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域和 1 個(gè)短的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。

hCD200Rl 基因也位于 3q12～13,，且與 hCD200 結(jié)構(gòu)類似,，包含 2 個(gè) IgSF 結(jié)構(gòu)域。Gorczynski 等克隆并測(cè)定了 hCD200R 家族中 hCD200RI 以外的其他的分子序列,，命名為 hCD200R2（CD200RLc）,、hCD200R3（CD200RLb）和 hCD200R4（CD200RLa），發(fā)現(xiàn) DAP-12 對(duì) hCD200R3 和 hCD200R4 的表達(dá)至關(guān)重要,，而其胞內(nèi)段帶有電荷的賴氨酸可與活化適應(yīng)器 DAP 分子形成鹽鍵而傳導(dǎo)活化信號(hào),。因此 hCD200 既有抑制性受體也有活化性受體。但是親和力分析表明 hCD200R2-4 與 hCD200 的親和力遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于 hCD200R1,，因此 hCD200 與 hCD200R1 的結(jié)合具有明顯優(yōu)勢(shì),。

2 hCD200/CD200R 的體內(nèi)分布表達(dá)

hCD200 表達(dá)于人類的多種細(xì)胞包括胸腺細(xì)胞,、B 細(xì)胞、活化的 T 細(xì)胞,、濾泡樹突細(xì)胞,、血管內(nèi)皮細(xì)胞、中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元細(xì)胞,、腎小球細(xì)胞,、平滑肌以及滋養(yǎng)層細(xì)胞。Kretz-Rommel 等用流式細(xì)胞儀對(duì)人外周血單個(gè)核細(xì)胞中 CD200 的分布進(jìn)行進(jìn)一步的研究,，發(fā)現(xiàn) CD200 在大部分 B 細(xì)胞,，一部分 CD3⁺T 細(xì)胞上表達(dá)，用植物血凝素刺激后 CD3⁺ 的 T 細(xì)胞中 CD200 的比例和熒光強(qiáng)度都有明顯的增加,，提示 CD200 可能是活化的 T 細(xì)胞的一個(gè)標(biāo)記物,。

hCD200R 主要分布于髓系細(xì)胞，包括漿樣樹突細(xì)胞,、巨噬細(xì)胞,、活化的αβ⁺T 細(xì)胞和γδ⁺T 細(xì)胞，中性粒細(xì)胞,、肥大細(xì)胞等,，而在 B 細(xì)胞卜的表達(dá)極少。Rijkers 等對(duì) T 細(xì)胞的亞群進(jìn)行進(jìn)一步的分析發(fā)現(xiàn),，CD4⁺ 的 T 細(xì)胞上的 CD200R 的表達(dá)較 CD8+T 細(xì)胞明顯增加,。在 CD4⁺ 的 T 細(xì)胞中，免疫效應(yīng)細(xì)胞較之免疫記憶細(xì)胞 CD200R 的表達(dá)量明顯升高,，而在 CD8⁺ 的 T 細(xì)胞中,，免疫記憶細(xì)胞較之免疫效應(yīng)性 T 細(xì)胞的 CD200R 表達(dá)量明顯升高。而在組織分布上 hCD200RI 表達(dá)于多種組織,，但 hCD200R 在胸腺組織的表達(dá)水平都極低,，hCD200R2、R3 在骨髓和脾臟表達(dá),，hCD200R4 的表達(dá)類似于 hCD200R1,。這種相對(duì)保守而特殊的分布具有一定的生物學(xué)意義。

3 hCD200/CD200R 相互作用的分子基礎(chǔ)

hCD200 胞內(nèi)段較短只有 19 個(gè)氨基酸,，不包含已知的信號(hào)傳導(dǎo)基序,，其信號(hào)傳導(dǎo)需要通過相應(yīng)受體。hCD200R1 胞內(nèi)段較長(zhǎng)有 67 個(gè)氨基酸并含有酪氨酸殘基可被磷酸化,，因而具有信號(hào)傳導(dǎo)能力,。hCD200R 胞內(nèi)段并不包含經(jīng)典的抑制信號(hào)序列一免疫受體酪氨酸抑制基序（immunotyrosine-based inhibitory motif，ITIM）,，ITIM 在被 Src 家族激酶磷酸化后,，通過募集 SHP1,、SHIP 等磷酸激酶去磷酸化而抑制細(xì)胞活化。在小鼠肥大細(xì)胞中進(jìn)行的研究顯示 CD200R 被募集和交聯(lián)后由其胞內(nèi)的 NPXY 基序介導(dǎo)迅速發(fā)生酪氨酸磷酸化,，募集 Dok1 和 Dok2 蛋白結(jié)合于 RasGAP 和 SHIP,，進(jìn)而抑制下游 ERK、JNK 和 p38MAPK 的活化,。Robin 等研究發(fā)現(xiàn)在上述過程中,，CD200R 的抑制信號(hào)主要由磷酸化的 Dok2 來完成，而磷酸化的 Dok1 通過競(jìng)爭(zhēng)性拮抗磷酸化的 Dok2 從而發(fā)揮負(fù)性調(diào)節(jié)作用,。

此外,，研究發(fā)現(xiàn) hCD200R3 與攜帶 ITAM 的活化適應(yīng)器 DAP12 關(guān)聯(lián)，是 hCD200 的活化性受體,，與抑制性受體 hCD200R1 共同作用于免疫應(yīng)答,、調(diào)節(jié)免疫穩(wěn)態(tài)。

CD200Fc 與 CD200R1Fc 分別是 CD200,、CD200R 的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域與鼠的 IgC2a 的 Fc 區(qū)域的融合蛋白,。CD200Fc 可與 CD200R 結(jié)合模擬游離 CD200 的功能，而 CD200R1Fc 則可結(jié)合于膜型 CD200,，由于 CD200 沒有胞內(nèi)信號(hào)序列,，因此可阻斷膜結(jié)合型 CD200 與其受體的作用。

抗 CD200R1 是一種單克隆抗體,，它的效應(yīng)取決于不同的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ秃吞禺愋詥慰怪甑氖褂?。如果其僅能結(jié)合于 CD200R1 而不引起受體交聯(lián)則表現(xiàn)出拮抗效應(yīng),，如果其引起 CD200R1 交聯(lián)則可表現(xiàn)出激動(dòng)效應(yīng),。因而，較單克隆抗體而言,，融合蛋白更直接反映生理狀態(tài)的分子間的相互作用,。

4 hCD200/CD200R 信號(hào)的生物學(xué)功能

目前有關(guān) hCD200 的研究均顯示 hCD200 具有免疫調(diào)節(jié)作用，主要集中于對(duì)組成性表達(dá) CD200R 的巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞的活化抑制,、以及對(duì)肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒的抑制,。

近年來的研究發(fā)現(xiàn)人和小鼠的 T 細(xì)胞亞群中也表達(dá) CD200R，提示 hCD200/CD200R 可能還具有其他的調(diào)節(jié)作用,。有研究發(fā)現(xiàn),，hCD200 及其受體可以影響調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞的生成，參與破骨細(xì)胞的分化,，并且在移植,、腫瘤免疫、自身免疫性疾病等方面都具有著重要的調(diào)節(jié)作用,。

4.1 調(diào)控調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞的生成

調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞可以抑制自身反應(yīng)性 T 細(xì)胞活化和增殖,，從而在免疫耐受中發(fā)揮重要作用,。

Gorczynski 等的研究表明，抗 CD200R2/R3 抗體（而不是抗 CD200R1 抗體）能夠促使樹突細(xì)胞的產(chǎn)生,，進(jìn)而誘導(dǎo)能抑制混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)的 CD4⁺CD25⁺Foxp3⁺ 調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞的生成,，這些抗原特異的調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞能夠保持調(diào)節(jié)細(xì)胞的表型，抑制活體小鼠的皮膚移植排斥反應(yīng),。Pallasch 等將 CD200 高表達(dá)的慢性淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞與自體 T 細(xì)胞共同培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn),，用 CD200 受體阻斷 CD200/CD200R 的作用后 T 細(xì)胞的增殖顯著增加，并且抗原特異的 T 細(xì)胞反應(yīng)增強(qiáng),。并且,，在加入抗 CD200 抗體后，CD4⁺CD25^highFoxp3⁺T 細(xì)胞（調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞）的數(shù)量顯著下降,，這表明 CD200 可能通過調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞調(diào)控抗原特異性的 T 細(xì)胞反應(yīng),。這些結(jié)論提示 CD200 及其受體對(duì)調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞的調(diào)控起著一定的作用，從而進(jìn)一步影響機(jī)體的免疫耐受,。

4.2 參與破骨細(xì)胞的分化

骨髓源性的單核細(xì)胞,，經(jīng)血循環(huán)到達(dá)骨組織后，進(jìn)一步分化為破骨細(xì)胞,，它是骨吸收的功能性細(xì)胞,，在骨質(zhì)吸收和重建中具有重要的作用。以往研究認(rèn)為破骨細(xì)胞融合受體 / 信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白及其配體 CD47（MFR/SIRP-CD47）主要調(diào)控這一過程,。Halldor 等通過觀察豚鼠肺泡巨噬細(xì)胞融合,，發(fā)現(xiàn) CD200 的順時(shí)上調(diào)表達(dá)利于巨噬細(xì)胞的融合；進(jìn)一步的研究還發(fā)現(xiàn) CD200 的順時(shí)上調(diào)表達(dá)與 MFR/SIRP-CD47 一樣可調(diào)控破骨細(xì)胞的生成,。這一研究的意義進(jìn)一步豐富了 hCD200/CD200R 的生物學(xué)功能,。

4.3 影響移植免疫耐受

Th1 型應(yīng)答轉(zhuǎn)向以白細(xì)胞介素（IL）-4、IL-10,、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)期因子（TGF）-β分泌為主的 Th2 應(yīng)答,，以及 CTL 和自然殺傷細(xì)胞活性降低和 CD200R⁺γδT 細(xì)胞參與被認(rèn)為與移植免疫耐受有關(guān)，此外還包括 CD200﹢樹突細(xì)胞和 CD200R⁺ 巨噬細(xì)胞的相互作用,?？?CD200R1 抗體可抑制 CTL 和 Th1 型細(xì)胞因子產(chǎn)生，而 CD200R2 抗體可促進(jìn)耐受原性樹突細(xì)胞分化進(jìn)而誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞增多,。移植前給宿主小鼠進(jìn)行供者特異性樹突細(xì)胞門靜脈免疫以誘導(dǎo)移植免疫耐受,，常伴隨著編碼 CD200 的基因上調(diào)、樹突細(xì)胞 CD200 表達(dá)增高和 Th2 型細(xì)胞因子極向生成,；但是,，若同時(shí)注射抗 CD200 的單克隆抗體則阻遏或逆轉(zhuǎn)免疫耐受的形成。

4.4 hCD200/CD200R 信號(hào)與疾病

4.4.1 腫瘤

在多發(fā)性骨髓瘤、急性白血病等血液系統(tǒng)的惡性疾病中,，腫瘤細(xì)胞高表達(dá) CD200,，且其表達(dá)水平與預(yù)后密切相關(guān)，另一些實(shí)體腫瘤如卵巢癌,、神經(jīng)母細(xì)胞瘤,、黑索瘤中腫瘤組織中的 CD200 較相應(yīng)健康組織中表達(dá)水平上調(diào)。

Magda 等研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)在實(shí)體瘤如皮膚癌中,，其原發(fā)灶中終末分化的鱗癌上皮細(xì)胞上 CD200 的表達(dá)顯著缺失,，卻在轉(zhuǎn)移灶中高表達(dá)，因此可將卵巢中 CD200 的高水平表達(dá)作為皮膚鱗癌轉(zhuǎn)移的監(jiān)測(cè)指標(biāo),。此外,，混合淋巴細(xì)胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn) B 細(xì)胞性慢性淋巴細(xì)胞性白血病細(xì)胞下調(diào) IL-2、干擾素 -γ等細(xì)胞因子的表達(dá),，加入抗 CD200 抗體可阻斷這一效應(yīng),。干擾素 -γ、IL-2 等Ⅰ型細(xì)胞因子是效應(yīng)性細(xì)胞毒 T 細(xì)胞發(fā)揮功能所需細(xì)胞因子,，在腫瘤免疫中發(fā)揮重要作用,，而調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞則可抑制腫瘤特異性效應(yīng) T 細(xì)胞的免疫應(yīng)答，鑒于 CD200 信號(hào)在炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生和調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞的誘導(dǎo)等方面的作用,，抑制這一信號(hào)對(duì)高表達(dá) CD200 的腫瘤可能具有潛在的治療價(jià)值,。在 NOD/SCID 小鼠中接種表達(dá) CD200 的腫瘤可抑制淋巴細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的清除作用，而加入抗 CD200 抗體使得這種抑制作用幾乎消失,，這些實(shí)驗(yàn)為 CD200 靶向治療在腫瘤中的應(yīng)用前景提供了依據(jù),。

4.4.2 自身免疫病

4.4.2.1 器官特異性自身免疫病：多發(fā)性硬化是一種累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的慢性,、致殘性自身免疫性疾病,，以白質(zhì)脫髓鞘病變以及軸突變性為特征。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷主要由浸潤(rùn)性自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞以及髓系來源的細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞 / 小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和中性粒細(xì)胞）介導(dǎo),。

Koning 等用免疫組織化學(xué)的方法對(duì) CD200,，CD200R 在多發(fā)性硬化病灶中的細(xì)胞分布進(jìn)行了解剖學(xué)研究，發(fā)現(xiàn) CD200 在包括腦干,、海馬、紋狀體,、小腦,、脊髓以及寡樹突細(xì)胞的灰質(zhì)區(qū)域大量表達(dá)，但在星形膠質(zhì)細(xì)胞或小神經(jīng)角質(zhì)細(xì)胞中沒有表達(dá),。在多發(fā)性硬化患者中,，盡管 CD200 的總體表達(dá)量下降，卻在慢性活動(dòng)性斑塊中心的反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞中意外發(fā)現(xiàn)了 CD200 的表達(dá)。與 CD200 的表達(dá)相反,，CD200R 的免疫定位非常明顯,，在厭質(zhì)和白質(zhì)的血管周圍巨噬細(xì)胞中都有很高的表達(dá)。因此作者認(rèn)為,，CD200 的抑制作用不儀可以通過神經(jīng)元一小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行介導(dǎo),，也可以通過神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞間的相互作用來實(shí)現(xiàn)，尤其是在免疫炎性反應(yīng)性疾病如多發(fā)性硬化,。

4.4.2.2 系統(tǒng)性自身免疫?。侯愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種以慢性進(jìn)展性滑膜炎為特征的系統(tǒng)性自身免疫性疾病。盡管目前有關(guān) CD200 在 RA 患者中的研究還尚無報(bào)道,，CD200 在 RA 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎（CIA）中的研究提示 CD200 靶向治療 RA 有潛在應(yīng)用前景,。

在 CIA 模型中，研究發(fā)現(xiàn) C57B1/6 小鼠在敲除 CD200 后對(duì) CIA 的易感性增加,，用 CD200R-Ig 的融合蛋白阻斷 CD200 與 CD200R 之間的聯(lián)系可有相似作用,。對(duì)于已出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎的 DBA/1 易感小鼠，給予 CD200Fc 融合蛋白或能交聯(lián) CD200R 的單克隆抗體可延緩疾病進(jìn)程,、減輕關(guān)節(jié)損傷,，同時(shí)降低干擾素 -γ、腫瘤壞死因子（TNF）-α以及Ⅱ型膠原抗體的產(chǎn)生,。上述模型揭示了 CD200 信號(hào)在器官特異性自身免疫性疾病發(fā)病機(jī)制中的作用,。

綜上所述，hCD200 是機(jī)體參與免疫調(diào)節(jié)的重要組成,，已證實(shí)其在器官移植,、腫瘤免疫、自身免疫病中具有一定的作用并參與疾病的發(fā)生,、發(fā)展,，hCD200 分子靶向治療對(duì)器官移植、腫瘤,、自身免疫病患者具有潛在臨床應(yīng)用前景,。