韋格納肉芽腫合并肺隱球菌病1例

水共山華 2014-11-17

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韋格納肉芽腫（Wegener granulomatosis，WG）是一種以呼吸道,、肺,、腎受累為特點的壞死性肉芽腫性血管炎。既往認為 WG 合并感染臨床并不常見,，而 WG 合并肺隱球菌病更是少見?，F(xiàn)報告 WG 合并肺隱球菌病 1 例。

病例報告

患者女性,，58 歲,，因流涕,、雙耳流膿、咳痰近 2 年,，加重 1 月,，于 2010 年 11 月 l4 日入北京協(xié)和醫(yī)院診治。

患者于 2009 年 1 月行乳腺手術后出現(xiàn)低熱,，體溫最高 37.8℃,，流清涕，伴頭痛,、雙側耳鳴及雙下肢無力,，頭顱計算機斷層掃描（CT）示急性鼻竇炎、乳突炎,，肌電圖示雙下肢神經(jīng)傳導速度減慢,。行鼻竇手術后癥狀加重，伴血涕,，雙耳溢膿,、咳大量黏痰，全身散在丘疹及紫癜樣皮疹,，體溫最高 39.7℃,。查血蛋白酶 3- 抗中性粒細胞抗體（PR3-ANCA）陽性（+），胸部 CT 示雙肺多發(fā)結節(jié),，胸腔積液,。其他醫(yī)院診斷為“WG”，2009 年 3 月起予以靜脈甲強龍 40mg 每日 1 次,，14d 后改為口服甲潑尼龍片 40mg 每日 1 次,，1 月后規(guī)律減量。2009 年 5 月起加用環(huán)磷酰胺（CTX）0.4g 靜脈點滴,，每周 1 次及雷公藤多甙 20mg 每日 3 次治療,，患者癥狀好轉，體溫正常,，皮疹消失,。激素減至甲潑尼龍 8mg 每日 1 次維持。復查胸部 CT 示右肺胸膜下淡片影,。

2009 年 8 月患者自覺右側胸部隱痛,，無發(fā)熱、咳嗽,，并且出現(xiàn)雙下肢水腫,，當?shù)蒯t(yī)院查尿蛋白（1+～2+），潛血（1+），胸部 CT 示右下肺團片影及周圍多發(fā)小結節(jié)影,。行右側胸腔鏡肺活檢術,，病理：霉菌性肺炎（右肺）伴廣泛于酪樣壞死，異物肉芽腫形成及纖維化,，可見壞死性血管炎伴小膿腫形成,，六胺銀及過碘酸雪夫染色（糖原染色，PAS 染色）可見圓球狀小體,，考慮為 WG 伴球孢子菌感染。予氟康唑 400mg 靜脈滴注,，每日 1 次,，1 月后改為口服 450mg 每日 1 次，2 月后復查胸部 CT 示右肺下葉多發(fā)結節(jié)影較前有所吸收,。2009 年 12 月患者停用氟康唑 2 周后查 1-3-β-D 葡聚糖（160.4pg/ml）明顯增高,，胸部 CT 提示右肺下葉多發(fā)結節(jié)范圍較前增大，加用口服氟康唑 450mg 每日 1 次,。2010 年 1 月再次復查胸部 CT 提示病變較前擴大,，結節(jié)影增多。改為伏立康唑 0.2g 每日 2 次治療后胸痛消失,。

2010 年 1 月于我院就診,，查血胞漿型抗中性粒細胞抗體（C-ANCA）陽性（+）1：20，PR3-ANCA138RU/ml,；抗核抗體（ANA）,、抗雙鏈 DNA 抗體（dsDNA）、抗可溶性抗原抗體（ENA）陰性：尿常規(guī) + 沉渣正常,。我院會診其他醫(yī)院胸腔鏡肺活檢病理結果：肺肉芽腫性炎,，結合特殊染色符合真菌感染（隱球菌）。特殊染色：黏卡（+）,，六胺銀（+）,，PAS（-），抗酸染色未找到抗酸桿菌,。血新型隱球菌抗原（+）1：512,。繼續(xù)口服伏立康唑 0.2g 每日 2 次抗真菌治療，咳痰癥狀好轉,，復查胸部 CT 示右下肺結節(jié)團片影及空洞較前有所吸收,，遂改為口服氟康唑繼續(xù)抗真菌治療。甲潑尼龍維持 4mg,、8mg 交替間隔口服,。2010 年 4 月起停用雷公藤多甙，繼續(xù) CTX 治療，患者仍有流涕,，無膿血,，雙耳無流膿，偶有咳痰,。

2010 年 7 月患者咳嗽加重,，查 CT 示右肺下葉結節(jié)數(shù)目較前增多，原有結節(jié)較前明顯增大,，部分結節(jié)內(nèi)出現(xiàn)空洞,。2010 年 8 月 3 日于本院門診查痰涂片（-），C 反應蛋白（CRP）21.2mg/L,。紅細胞沉降率（ESR）85mm/h,。C-ANCA（+）1：40，PR3-ANCA155RU/ml,。停用氟康唑,，予磺胺 2 片每日 3 次，并繼續(xù) CTX 治療,，加用來氟米特 30mg 每日 1 次口服,，咳嗽癥狀緩解。2010 年 9 月 29 日患者出現(xiàn)全身帶狀皰疹,，予抗病毒治療,，停用 CTX，繼續(xù)來氟米特口服,，1 月后好轉,。2010 年 10 月 15 日起患者咯鮮血痰，每日約 10 余口,，查 ESR50mm/h,，CRP24.5mg/L，ANCA（+）C1：40,，PR3-ANCA177RU/ml,。CT 示右肺下葉空洞性病變壁結節(jié)較前實變，右肺下葉外基底段,、后段脊柱旁小結節(jié)較前增大,。考慮原發(fā)病進展,，2010 年 11 月 3 日起予甲潑尼龍片 48mg 每日 1 次,，口服 1 周后減為 44mg 每日 1 次，患者自覺咯血癥狀好轉,。為進一步診治人本院,，人院查體：體溫 36.3℃,，血壓 140/75mmHg（1mmHg=0.133kPa），指氧 95%（自然狀態(tài)）,，全身未見皮疹及出血點,，雙耳粗測聽力下降，外耳道無膿性分泌物,。鼻腔通暢,，副鼻竇區(qū)無壓痛，鼻梁未見塌陷,。雙肺呼吸音清,，未及明顯干濕羅音。心腹未見異常,。人院診斷：WG,、肺部感染。診療經(jīng)過：入院后完善檢查,，血、尿,、便常規(guī),、肝腎功能大致正常，ESR,、CRP 正常,，血隱球菌抗原陽性（+）1：16，鼻竇 CT：左側蝶竇內(nèi)高密度灶,，右側上頜竇黏膜增厚,。胸部 CT 平掃：右肺下葉多發(fā)薄壁空洞樣病變，部分融合,。右下肺少許斑狀索條影,，左肺下葉淡片影，縱膈多發(fā)小淋巴結伴鈣化,，雙側胸膜增厚,，與以往檢查片比較，病變較前好轉,。入院后予氟康唑及頭孢他啶抗感染治療,，患者無咯血，咳痰好轉,，2010 年 11 月 29 日出院,。

討論

本病例特點：中年女性，病程 2 年,；主要表現(xiàn)為鼻竇炎,、中耳炎,，肺內(nèi)結節(jié)及空洞；輔助檢查：C-ANCA,、PR3-ANCA 陽性,，肺活檢病理示肉芽腫伴隱球菌感染；激素及免疫抑制劑及抗真菌治療有效,?？v觀患者整個病程，分為三個階段,。

第一階段為起病階段,。患者以鼻竇炎及中耳炎起病,，伴發(fā)熱,，逐漸出現(xiàn)下呼吸道癥狀，血 PR3-ANCA（+）,，影像學示肺內(nèi)多發(fā)結節(jié),，臨床高度提示 WG 可能性大。WG 病變累及小動脈,、小靜脈及毛細血管,，病理以血管壁的炎癥為特征。耳鼻喉癥狀可出現(xiàn)于起病階段,。C-ANCA 陽性對診斷有一定意義,。影像學常顯示雙肺多發(fā)性病變，可有單個或多個粟粒樣或結節(jié)樣病變,、浸潤性病變或空洞形成,。確診需有病理支持。Hoffman 等統(tǒng)計了 82 例行開放性肺活檢患者,，89% 病理顯示為血管炎伴壞死性病變,；90% 有肉芽腫伴壞死性病變，兩者合計 91%,。治療上首選糖皮質激素及環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療,。

第二階段，患者在原發(fā)病控制一段時間后出現(xiàn)胸痛,，影像學示肺內(nèi)病變加重,，經(jīng)病理證實，為 WG 合并肺隱球菌病,，本次病情加重主要考慮隱球菌感染引起,。肺隱球菌病是由新型隱球菌感染引起的一種亞急性或慢性肺部真菌病，免疫功能低下為發(fā)生的重要誘因,。肺內(nèi)可有局限性或廣泛性肉芽腫形成,，壞死和空洞少見,，鈣化和肺門淋巴結腫大極為罕見。也可在胸膜下形成小結節(jié),。X 線表現(xiàn)為多形性,，輕者僅表現(xiàn)為雙肺下部紋理增加或孤立的結節(jié)狀陰影，偶有空洞形成,。多合并隱球菌腦膜炎,。肺隱球菌病與 WG 從呼吸系統(tǒng)癥狀、影像學方面較難區(qū)分,，需結合其他系統(tǒng)表現(xiàn),、特殊血清學檢查及病理加以明確，鑒別要點見表 1,。本例患者長期使用激素及免疫抑制劑,，屬隱球菌病易感人群。加用抗真菌治療后,，病情告一段落,。

第三階段，為本次入院階段,，患者再次出現(xiàn)咯血,，炎癥指標增快，血 C-ANCA（+）,，影像學示肺內(nèi)病變加重,。結合患者整個病程,，本次病情加重則糾結于到底為原發(fā)病活動,，還是肺內(nèi)真菌感染未控制。兩者鑒別似乎有些困難,，而治療上也存在矛盾,。如考慮原發(fā)病活動，則激素,、免疫抑制劑的治療應進一步加強,，而此勢必加重患者的免疫抑制狀態(tài)，如同時合并感染,，將更加難以控制病情,。C-ANCA 診斷 WG 的特異性大于 90%，外加 PR3-ANCA 可超過 95%,。而 C-ANCA 對 WG 診斷的敏感性取決于疾病的活動性和病期階段,，在初發(fā)不活動的 WG 中，陽性率只有 50%,，而活動性典型的 WG 幾乎 100% 陽性,，但存在 25% 的假陽性,。而 PR3-ANCA 抗體滴度與病情活動一致。評估病情,，患者近期 ESR,、CRP 升高，血 C-ANCA（+）,，PR3-ANCA 較前升高,。說明患者還有原發(fā)病活動，應加強免疫抑制治療,。而患者新發(fā)咯血,，影像學示下肺結節(jié)增多，血隱球菌抗原（+）1：16,，說明在病情活動同時仍存在隱球菌感染未控制,，應繼續(xù)抗真菌診療，并監(jiān)測血乳膠凝集試驗滴度,。因患者拒絕腰穿檢查,，無法明確有無隱球菌腦膜炎情況。在給予患者激素加量后癥狀緩解,，同時抗真菌治療后病情控制穩(wěn)定,，說明我們的判斷符合患者臨床情況。本例患者的診治過程表明：第一,，WG 合并感染臨床較為少見,，但患者使用激素及免疫抑制劑治療后處于免疫抑制狀態(tài)，易于合并感染,。當遇到 WG 患者病情控制穩(wěn)定后再次出現(xiàn)胸痛,、咯血，癥狀,、影像學表現(xiàn)與治療反應以及 WG 常見臨床表現(xiàn)不一致時,，除考慮原發(fā)病活動外，還應警惕感染,。第二,，關于感染的病原體，有文獻報道,，WG 常見合并細菌感染如金黃色葡萄球菌,、結核分支桿菌，卡氏肺囊蟲感染（約有 6% 的患者在免疫抑制治療中可發(fā)生）,，而真菌感染較為少見,。張國華等隨訪 100 例 WG 患者，16 例（22%）合并感染,，其中 6 例合并肺結核,、4 例合并細菌感染,、3 例合并皰疹病毒感染、3 例合并真菌感染（2 例為曲霉菌,、1 例為隱球菌）,。而本例患者即為 WG 合并肺部隱球菌感染，這提示,，在 WG 患者中除了以往報道較多的細菌,、卡氏肺囊蟲等致病微生物感染外，隱球菌感染亦不能忽視,。病理診斷為確診的金標準,，臨床存在可疑情況時，應盡可能獲取病理資料,。