在過(guò)去的一年里,，長(zhǎng)期隨訪試驗(yàn)作為考驗(yàn)結(jié)腸直腸癌治療的試金石，證實(shí)或推翻了若干治療方案,，并成功鑒定一款化學(xué)預(yù)防藥物,。對(duì)于轉(zhuǎn)移性癌癥，化療在不可切除性原發(fā)腫瘤中的應(yīng)用受到關(guān)注,，一項(xiàng)隨機(jī) 3 期試驗(yàn)為我們帶來(lái)了新的治療選擇,。結(jié)腸直腸癌的分子特征為我們提供了新的藥物靶點(diǎn)。

2012 年發(fā)表的研究成果正在改變我們治療結(jié)直腸癌的方式,。長(zhǎng)期隨訪臨床試驗(yàn)明確了阿司匹林用于林奇氏綜合征患者癌癥一級(jí)預(yù)防的有效性,；證實(shí)了新輔助化療治療直腸癌的效果；分析了奧沙利鉑 (oxaliplatin) 輔助治療結(jié)腸癌的獲益,。對(duì)于轉(zhuǎn)移性疾病,，研究結(jié)果支持不可切除性原發(fā)腫瘤化療的安全性，證實(shí)了疾病進(jìn)展后貝伐單抗的持續(xù)有效性,，并推動(dòng) FDA 批準(zhǔn)了兩款新藥,，regorafenib 和 aflibercept。

在結(jié)直腸癌預(yù)防領(lǐng)域,， CAPP2 研究結(jié)果明確阿司匹林可作為林奇綜合征患者的化學(xué)預(yù)防藥物,，林奇綜合征患者結(jié)直腸癌的終生風(fēng)險(xiǎn)為 80%。這一研究取得了相當(dāng)重要的進(jìn)展,，它第一次將結(jié)直腸癌預(yù)防作為阿司匹林應(yīng)用的主要終點(diǎn)加以評(píng)估,。試驗(yàn)中對(duì) 937 例患者隨機(jī)分組，分別接受阿司匹林和安慰劑治療,，以及抗性淀粉 (resistant starch) 和安慰劑治療,。初步隨訪 29 個(gè)月結(jié)果顯示任意一組均無(wú)獲益,，但隨訪至 55.7 個(gè)月時(shí)發(fā)現(xiàn),，阿司匹林減少了癌癥發(fā)生率，風(fēng)險(xiǎn)比 (HR) 為 0.63 (95% CI 0.35–1.13;  P=0.12)。服用阿司匹林 2 年的人群,，發(fā)生結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)比 HR 為 0.41 (95% CI 0.19–0.86;P=0.02),。阿司匹林的使用劑量和持續(xù)使用時(shí)間仍有待明確。劑量低至 81 mg/ 天時(shí)可減少未經(jīng)選擇的林奇綜合征高風(fēng)險(xiǎn)患者息肉生成以及胃炎風(fēng)險(xiǎn),，但減少程度與長(zhǎng)期服用阿司匹林的劑量相關(guān),。目前，我們推薦無(wú)禁忌癥的林奇綜合征患者每日服用腸衣片阿司匹林 650mg ,。

“對(duì)于可達(dá)到最優(yōu)結(jié)局的治療方案的評(píng)估篩選依然是目前最迫切的工作”

2012 年也取得了有關(guān)治療方案方面的研究進(jìn)展,。對(duì)于局部晚期直腸癌，德國(guó) CAO/ARO/AIO - 94 試驗(yàn)——首次報(bào)道于 2004 年——成功地將作為標(biāo)準(zhǔn)治療方案的術(shù)后化放療調(diào)整至術(shù)前使用,，并籍此成為典范,。患者隨機(jī)分組,，分別依次接受術(shù)前化放療,，手術(shù)，以及輔助化療,，或者同樣的程序于術(shù)后實(shí)施,。中位隨訪時(shí)間為 134 個(gè)月，結(jié)果顯示術(shù)前治療方案復(fù)發(fā)率更低—— 6.8%,，與之相比,，術(shù)后治療方案患者的這一數(shù)據(jù)為 10.5% (HR=0.54; 95% CI 0.3–0.9;P =0.02)?；谏鲜鰯?shù)據(jù)及其他,，我們推薦 MRI 或直腸內(nèi)超聲檢查提示透壁或結(jié)節(jié)陽(yáng)性疾病的適應(yīng)癥患者給予術(shù)前治療方案作為標(biāo)準(zhǔn)治療，并推薦可不予放療或有潛在長(zhǎng)期副作用的早期患者首選手術(shù),。然而,，CAO/ARO/AIO-94 試驗(yàn)中的兩個(gè)治療組長(zhǎng)期隨訪結(jié)果顯示其總生存率和無(wú)疾病生存期相似，均為 40% 和 68%,，這也突顯了尋找更多可改善生存的療法的必要性,。

MOSAIC 試驗(yàn)也取得了結(jié)直腸癌治療的進(jìn)展；研究者報(bào)道了僅限于 2 期患者的事后分析,，另一項(xiàng)輔助試驗(yàn)則針對(duì) 2 期和 3 期老年結(jié)直腸癌受試者進(jìn)行了分析,。高危（定義為 T4 分期，腫瘤穿孔,，腸梗阻,，分化不良腫瘤，靜脈侵犯,，淋巴結(jié)檢查數(shù)量少于 10）或低危的 2 期結(jié)直腸癌患者僅能從奧沙利鉑添加 5 氟尿嘧啶 (5-FU) 治療中得到邊界獲益,。此外,，70 至 75 歲的 2 至 3 期結(jié)腸癌患者不能從奧沙利鉑添加治療中獲得額外生存受益。這些發(fā)現(xiàn)與一項(xiàng)針對(duì) 5489 例 75 歲以上 2 至 3 期結(jié)腸癌患者的回顧性研究一致,，此項(xiàng)研究中受試者從輔助化療中獲得生存受益,，但添加奧沙利鉑后額外獲益有限。這些發(fā)現(xiàn)提示對(duì)于 2 期結(jié)腸直腸癌老年患者而言,，大部分的輔助化療獲益來(lái)源于 5 -FU,，而奧沙利鉑雖然對(duì)感覺(jué)神經(jīng)病變 (sensory neuropathy) 有潛在長(zhǎng)期作用，但是否添加治療還需要具體病例具體分析,。即使給予最理想手術(shù)和輔助治療,，患者復(fù)發(fā)率仍高達(dá)百分之 30，因此尋找最優(yōu)治療效果的新療法仍是研究的重中之重,。

對(duì)于同時(shí)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌,，是否應(yīng)切除無(wú)癥狀原發(fā)腫瘤灶以避免出血，梗阻或穿孔,，或者給予化療而避免手術(shù)還存在著激烈的爭(zhēng)論,。一項(xiàng)納入 233 例患者的前瞻性研究似乎至少部分解決了這一問(wèn)題，該研究中 93% 的受試患者未接受手術(shù),，使用貝伐單抗（一種 VEGF-A 抗體藥物）治療也未引起手術(shù)率增加,。

關(guān)鍵進(jìn)展

■阿司匹林是一款林奇綜合征患者預(yù)防結(jié)直腸癌的有效化學(xué)藥物

■FDA 批準(zhǔn) Regorafenib 和 aflibercept 兩款新藥用于轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌治療

■疾病進(jìn)展后使用貝伐單抗仍有生存獲益

■不斷發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌的新靶標(biāo)基因

2012 年， NSABP C -10 二期研究進(jìn)一步評(píng)估了 5-FU,，亞葉酸,，奧沙利鉑 (FOLFOX) 以及貝伐單抗用于 86 例無(wú)癥狀原發(fā)腫瘤患者的治療效果，中位隨訪期為 20.7 個(gè)月,。研究發(fā)現(xiàn),，原發(fā)腫瘤相關(guān)的主要發(fā)病率為 16.3% (95% CI 7.6–25.1%), 中位總生存期為 19.9 個(gè)月。這一規(guī)模相對(duì)較小的研究證實(shí)了貝伐單抗化療方案用于無(wú)癥狀原發(fā)腫瘤患者安全可靠,。上述兩項(xiàng)試驗(yàn)支持對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病患者給予包括血管生成靶向藥物在內(nèi)的初始化療方案,，而不是手術(shù)治療，但應(yīng)進(jìn)行謹(jǐn)慎隨訪以針對(duì)可能出現(xiàn)的局部并發(fā)癥給予允許的早期干預(yù),。

“2012 年轉(zhuǎn)化研究推動(dòng)臨床轉(zhuǎn)化不遺余力”

表 1 轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌患者的血管生成靶向治療

VELOUR 試驗(yàn)評(píng)估了阿柏西普（一款 VEGFR-1 和 VEGFR-2 的重組蛋白藥物,，可靶向配體 VEGF-A, VEGF-B, 和 PGF）的效果。3 期研究對(duì) 1227 例患者進(jìn)行隨機(jī)分組分別接受 5-FU 和伊立替康聯(lián)合或不聯(lián)合阿柏西普治療,，受試者均接受過(guò)奧沙利鉑既往治療,。研究發(fā)現(xiàn)，阿柏西普添加治療可改善患者的中位生存期（從 12.06 個(gè)月增加至 13.50 個(gè)月 (HR  = 0.817; 95% CI 0.713–0.937;P = .0032）,。尤其顯著的是,，研究發(fā)現(xiàn) 373 例先前曾暴露于貝伐單抗的患者人群的生存獲益劣于未經(jīng)暴露的患者。阿伯西普引起了更高的抗 VEGF 發(fā)生率和化療相關(guān)性不良反應(yīng),。與既往研究一致,，貝伐單抗與一線化療方案聯(lián)用時(shí)可改善生存,，III 期 TML 研究則對(duì)貝伐單抗添加二線治療方案的持續(xù)獲益的潛力進(jìn)行了探索。試驗(yàn)對(duì) 820 例患者隨機(jī)分組,，分別接受化療聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐單抗治療,，結(jié)果發(fā)現(xiàn)貝伐單抗可改善總體生存期,；兩組分別為 11.2 個(gè)月 VS.9.8 個(gè)月 (HR =0.81;95% CI 0.59–0.94;P=0.0062),。

抗 VEGF 相關(guān)性不良反應(yīng)不會(huì)隨貝伐單抗治療的延續(xù)而增加。VELOUR 和 TML 研究針對(duì)此類(lèi)患者評(píng)估了兩種新型抗 VEGF 治療方案,。此外,，一項(xiàng)研究對(duì)瑞格非尼 Stivarga (regorafenib)，一種多重激酶抑制劑在 760 例對(duì)標(biāo)準(zhǔn)療法產(chǎn)生抗性的患者中的治療效果給予評(píng)估,。CORRECT 試驗(yàn)中受試患者隨機(jī)分組分別接受瑞格非尼和最佳支持治療 (BSC) 或安慰劑加最佳支持治療 (BSC) 治療,。瑞格非尼治療組在出現(xiàn)了 566 例事件后，發(fā)現(xiàn)其可改善總生存期（6.5 個(gè)月 VS 5 個(gè)月,，HR =0.79; 95% CI 0.66–0.94;  P =0.0038）,。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)事件包括手足綜合征、疲勞,、腹瀉,、高膽紅素、以及高血壓,?？傊@些靶向藥物為既往治療失敗的患者提供了新的選擇,。

2012 年轉(zhuǎn)化研究一直致力于推動(dòng)臨床潛力的轉(zhuǎn)化,。個(gè)體腫瘤類(lèi)型的分子特征有助于闡明腫瘤發(fā)生的多種途徑。癌癥基因組阿特拉斯網(wǎng)絡(luò)繪制了 276 例結(jié)腸癌和直腸癌患者的基因組圖譜,，發(fā)現(xiàn)兩種癌癥具有相似的基因組突變模式,。已知存在于胃腸癌的相關(guān)信號(hào)通路，如 RAS 和 PI3K 通路的突變,，也發(fā)現(xiàn)于結(jié)直腸癌患者中,。然而，Wnt 通路失調(diào)和β - catenin 通路突變?yōu)樾滤幯邪l(fā)提供了新的靶點(diǎn),。在過(guò)去的一年中,，我們了解的關(guān)于結(jié)直腸癌預(yù)防和治療的生物學(xué)背景信息越來(lái)越多，已有療法的有效性得以證實(shí),，發(fā)現(xiàn)阿司匹林化學(xué)預(yù)防作用,，以及特定亞群患者對(duì)奧沙利鉑輔助治療缺乏獲益。轉(zhuǎn)移性疾病患者的無(wú)癥狀原發(fā)腫瘤可由 FOLFOX 添加貝伐單抗方案予以安全治療,，且疾病進(jìn)展后仍可使用貝伐單抗治療,。一批富有潛力的新藥充實(shí)了我們的醫(yī)藥庫(kù),，如 regorafenib 和 aflibercept，隨著我們對(duì)腫瘤分子構(gòu)圖解析工作的深入,，我們將能夠更精確地靶向致癌通路,。