硝酸酯類藥物作為最古老的心血管藥物之一,，臨床應用已130余年。在眾多心血管新藥不斷涌現(xiàn)的今天,，其治療冠心病,、心絞痛療效可靠，仍然是心血管治療中使用最為廣泛的一類藥物,。

目前硝酸酯類藥物主要有以下三種：硝酸甘油（NTG）、二硝酸異山梨醇酯（ISDN）和5-單硝酸異山梨醇酯（5-ISMN）,。

    1  硝酸酯類藥物的藥理作用

    硝酸酯類藥物具有藥理活性的機制是它們具備釋放一氧化氮（NO）的能力,。NO通過激活鳥苷酸環(huán)化酶增加細胞內環(huán)鳥苷酸（cGMP）含量、降低Ca2＋濃度等途徑,，產生各種藥理作用：

（1）小劑量擴張靜脈系統(tǒng),，減輕心臟負荷，降低心肌耗氧量,；

（2）中等劑量擴張傳輸動脈,、冠狀動脈,，緩解冠狀動脈痙攣，增加血流量和側支循環(huán),；

（3）大劑量擴張阻力小動脈,，降低血壓，減輕心臟后負荷,；

（4）抗血小板作用,，抑制血小板聚集和粘附，可治療各種血栓栓塞性疾??；

（5）當冠狀動脈狹窄>90%時，通過擴張側支增加缺血區(qū)血流量,；

（6）抑制血管平滑肌的增生與肥厚,，延緩心室肥厚及心室腔擴張，改善心室結構,。

         2000年Niemeyer等總結了120年來硝酸酯類的研究結果,，將硝酸酯應用于心血管臨床可能的有益作用總結如下：擴張冠狀動脈；降低心臟前,、后負荷,；重新分布血流；治療高血壓危象,；用于成人呼吸窘迫綜合征,；抑制血小板聚集；抑制低密度脂蛋白過氧化,；保護血管內皮等,。

    2  硝酸酯類藥物的耐藥性

    硝酸酯類藥物作用時間較短，故長效緩釋硝酸酯類制劑和持續(xù)釋放制劑應運而生,，但隨之而來的耐藥性問題又限制了其應用,，使治療價值降低。近年常有硝酸酯類藥物因耐藥而使其治療價值降低的相關報道,，應引起重視,。具體表現(xiàn)為連續(xù)用藥48～72h后,其抗心肌缺血及擴血管效應的降低或消失。臨床上即表現(xiàn)為患者對同一劑量的硝酸酯類藥物的臨床效應下降或消失,必須增加劑量或合并其他措施(如短暫停藥)才能維持原來的效應,。

    2.1  硝酸酯類藥物的交叉耐藥性  不同制劑或不同給藥途徑之間均可發(fā)生交叉耐藥,如用硝酸甘油貼膜產生耐藥后,，若再口服消心痛也會有耐藥現(xiàn)象,這是因為所有硝酸酯類藥物都是通過生物轉化為NO而發(fā)揮藥物作用的。

    2.2  產生耐藥的機理  目前對此的研究較多,，可能的解釋包括巰基耗竭學說,、神經激素激活學說、超氧陰離子增加學說,、血管活性物質敏感性增高學說和血管內容量擴張學說,，但均需進一步驗證,。但無論如何，其耐藥性產生的臨床表現(xiàn)顯示硝酸酯類應用的最大限制是不能持續(xù)而無間隙時間的給藥,。

    3  硝酸酯類藥物劑型分類及特點

    根據硝酸酯類藥物的藥代動力學可分為快速起效制劑和中,、長效制劑，可依照不同的臨床需要選用不同的制劑和給藥途徑,。

    3.1  快速起效的制劑

    3.1.1  舌下制劑  特點是起效快,，作用時間短，沒有肝臟的首過代謝作用,，主要用于緩解心絞痛發(fā)作及減輕左心衰竭,、肺水腫癥狀。如硝酸甘油片,、消心痛片等,。

    3.1.2  靜脈給藥制劑  特點是起效快，作用恒定,，易于調節(jié)劑量,，沒有肝臟的首過代謝?？捎糜诓环€(wěn)定型心絞痛,、急性心梗、急性心力衰竭及肺水腫等疾病的治療,，如欣康注射液,、異舒吉注射液等。靜脈制劑直接作用于血管內皮,，滲透濃度高的靜脈制劑不宜應用,。

    3.2  中、長效制劑  主要應用于冠心病的長期治療,，預防心絞痛的發(fā)作,。

    3.2.1  口服制劑  硝酸甘油口服生物利用度非常低，不足10%,，故普通制劑很少用于口服,；二硝酸異山梨醇酯半衰期為30～40min，口服生物利用度也偏低,；5-單硝酸異山梨醇酯半衰期長,，口服沒有肝臟的首過消除作用，生物利用度可達100%,。如長效異樂定緩釋膠囊、欣康片等,。

    3.2.2  貼片制劑  可持續(xù)釋放藥物,，無肝臟首過代謝,。

    4  硝酸酯類合理使用

    硝酸酯類藥物雖可產生耐藥性，但它又區(qū)別于抗生素的耐藥性,，這種耐藥性的發(fā)生與臨床使用的藥物類型和劑型無密切關系,，而與使用方法和劑量密切相關，因此臨床使用時應該注意其用藥方法,。只要不持續(xù)性用藥或有一個較長時間的用藥間歇期,，其耐藥性可迅速消除，從而恢復其治療效果,。

    4.1  小劑量給藥  盡量用最小有效的劑量維持臨床療效,，最好對治療藥物進行檢測。改變常規(guī)給藥次數,，每日劑量分2～3次給藥較分4次給藥更合理,。

    4.2  間歇給藥  間歇給藥主要是為了提供無硝酸酯間期，即24h內至少有6h的無藥期,，使細胞內硝酸酯代謝和巰基的數量得以恢復,，能有效的防止耐藥性。但部分病人在無藥期不能維持治療作用,，可能發(fā)生反跳現(xiàn)象,，可酌情加用β-受體阻滯劑或鈣離子拮抗劑。

    4.3  逐漸增量給藥  對已發(fā)生硝酸酯耐藥性的冠心病病人,，改用硝酸甘油舌下含服能恢復其抗心肌缺血作用,。給冠心病心衰病人硝酸異山梨酯40mg、80mg和120mg,，遞增給藥,，每6h 1次，繼之停用12h后再給藥能預防早期耐藥性的產生,。

    4.4  與其他藥物聯(lián)合應用

    4.4.1  聯(lián)合ACEI  ACEI與硝酸酯類合用,雖不能增強硝酸酯類擴張血管的作用,但可有效防止其耐藥性的發(fā)生,。

    4.4.2  聯(lián)合β-受體拮抗劑或鈣離子拮抗劑  兩者有協(xié)同作用，可增加療效,。

    4.4.3  聯(lián)合參麥注射液  據報道,，參麥注射液聯(lián)合硝酸酯類藥物靜脈滴注在治療不穩(wěn)定型心絞痛中有顯著療效。

    4.4.4  與洋地黃和（或）利尿劑合用  治療慢性心力衰竭,。

    4.4.5  與阿司匹林合用  可減少硝酸甘油在肝臟的消除,，使硝酸甘油血藥濃度升高。

    4.4.6  與乙酰半胱氨酸合用  因有巰基的提供,，可減輕硝酸酯類的耐受性,。

    4.5  選藥原則  臨床上硝酸酯類藥物是治療穩(wěn)定型心絞痛的首選藥，可控制急性發(fā)作,，應舌下含服或氣霧吸入,，如需多次含服可采用口服制劑以及透皮制劑,，為防止產生耐受性，可間斷使用,。對于發(fā)作頻繁的心絞痛,，宜采用靜脈給藥的方式。對于急性心肌梗死者提倡早期應用,，可降低前壁心肌梗死的病死率,，如果用藥中出現(xiàn)耐受性可同時舌下含服硝酸甘油，但必須注意用量,，過量可造成血壓過低,，使心肌進一步缺血。急性心力衰竭的病人應采用靜脈給藥,，慢性心功能不全者可采用長效制劑,，需與強心藥物合用。

    5  結論

    硝酸酯類藥物在體內具有擴張外周血管和冠脈的作用,，尤其是對靜脈血管和較大的冠脈分支有較高的選擇性,，又是強有力的抗血小板聚集抑制劑，這些作用無疑在心血管疾病的治療中發(fā)揮不可忽視的重要作用,。此外,，NO被發(fā)現(xiàn)具有心血管系統(tǒng)以外的作用，如阻斷痛覺系統(tǒng),，抑制腫瘤生長及可能預防糖尿病的并發(fā)癥,。可見硝酸酯類藥物隨著臨床研究證據的增多,，可能在醫(yī)學治療的各個領域起越來越重要的作用,。

    鑒于目前對該類藥物的研究不斷深入和發(fā)展，臨床醫(yī)生應根據病人個體情況的不同,，適當調整給藥時間與劑量,，以達到最佳療效和最小的不良反應。