第八章　

　　重點內(nèi)容：

　　1.氨基糖苷類

　　氨基糖苷類抗生素抗菌作用機制,、抗菌譜,、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)

　　2.常用藥物

　　鏈霉素,、慶大霉素,、阿米卡星、奈替米星等抗菌作用特點及臨床應(yīng)用

　　3.多黏菌素

　　多黏菌素的抗菌作用及不良反應(yīng)

第一節(jié) 氨基糖苷類抗生素

　　氨基糖苷類抗生素（aminodycosides）是一個氨基環(huán)醇和氨基糖分子結(jié)合而成的苷,，故稱為氨基糖苷類,。

　　●來源于鏈霉菌：鏈霉素、卡那霉素,、妥布霉素,、新霉素、大觀霉素,。

　　●來自小單孢菌：慶大霉素,、西梭米星、小諾霉素,、阿司米星等,。

　　●半合成：阿米卡星、奈替米星等,。

　　氨基糖苷類抗生素是目前治療革蘭陰性桿菌嚴(yán)重感染的常用藥物,。

　　鏈霉素：最早用于臨床，對分枝桿菌具有良好的抗菌活性,，為治療結(jié)核病的藥物,，而其他方面的應(yīng)用已被第三代頭孢菌素和氟喹喏酮類取代。

　　新霉素：引起嚴(yán)重的腎毒性和耳毒性,，故不能注射給藥,，常用局部外用，但因口服吸收很少,，也可用于腸道感染,。

　　卡那霉素：對假單胞菌感染無效，尤其多種耐藥菌株的出現(xiàn),、嚴(yán)重的毒副作用,，已被新的藥物取代,。

　　慶大霉素、妥布霉素：抗菌譜較卡那霉素廣,，具有強大的抗菌活性,，在臨床廣泛應(yīng)用。

　　阿米卡星：半合成的氨基糖苷類藥物,，為目前臨床應(yīng)用的氨基糖苷類的新化合物,。

　　 一、氨基糖苷類抗生素的共性

　　【體內(nèi)過程】

　　吸收：

　　化學(xué)結(jié)構(gòu)中有多個氨基或胍基的有機堿,，與酸形成鹽,，易溶于水，性質(zhì)穩(wěn)定,。體內(nèi)解離度大,，口服難吸收，可用于胃腸道消毒,。

　　肌肉注射吸收完全、迅速,，30～90min達到峰濃度,。為避免血藥濃度過高而導(dǎo)致不良反應(yīng)，一般不主張靜脈給藥,。

　　分布：

　　除鏈霉素外,，血漿蛋白結(jié)合率低，大多少于l0%,。

　　高極性化合物,，不易進入細胞，主要分布于細胞外液,，不易通過血腦屏障,。組織與細胞內(nèi)藥物濃度低，分布容積大致與細胞外液容積相當(dāng),。

　　腎皮質(zhì)藥物濃度可超過血藥濃度10～50倍（消除tl／2平均可達112～693h）,。腎皮質(zhì)內(nèi)藥物蓄積濃度越高，對腎毒性越大,。

　　進入內(nèi)耳內(nèi)外淋巴液,，濃度與用藥量成正比，其tl／2較血漿tl／2長5～6倍,。

　　消除：

　　在體內(nèi)90%不被代謝,，大部分以原形從腎排泄，尿藥濃度高,，約為血漿峰濃度的25～100倍,。

　　半衰期（1.5～5h）平均為3h,，腎功能減退時，tl／2明顯延長,。

　　【抗菌作用】

　　抗菌譜較廣：

　　需氧革蘭陰性菌：有強大的抗菌活性,，有殺菌作用。包括大腸桿菌,、銅綠假單胞菌,、變形桿菌屬、克雷伯菌屬,、腸桿菌屬,、志賀菌屬、枸櫞酸菌屬,。對沙雷菌屬,、產(chǎn)堿桿菌屬、布氏桿菌,、沙門菌屬,、痢疾桿菌、嗜血桿菌也有抗菌作用,。

　　銅綠假單胞菌：對慶大霉素,、阿米卡星、妥布霉素敏感,，其中妥布霉素對銅綠假單胞菌作用最強,。

　　鼠疫桿菌、結(jié)核桿菌：用鏈霉素,。

　　革蘭陽性球菌：作用較差,，對鏈球菌作用微弱。

　　腸球菌,、厭氧菌耐藥,。

　　與β內(nèi)酰胺類協(xié)同作用：

　　●與青霉素、氨芐西林合用：腸球菌,、鏈球菌,。治療腸球菌引起的細菌性心內(nèi)膜炎有效。

　　●與廣譜青霉素（羧芐西林,、替卡西林）：銅綠假單胞菌,。

　　機制：β-內(nèi)酰胺類抗生素抑制細菌細胞壁合成，增加了本類藥物攝取有關(guān),。

　　快速殺菌劑,，對靜止期細菌也有較強作用。

　　殺菌作用的特點：

　?、贇⒕俾屎蜌⒕鷷r程呈濃度依賴性,；

　?、趦H對需氧菌有效，對需氧革蘭陰性桿菌的作用強,；

　?、劬哂休^長時間的PAE，且呈濃度依賴,；

　?、苡谐醮谓佑|效應(yīng)（first exposure effect，F(xiàn)EE）,，即首次接觸氨基糖苷類時,，細菌能迅速被殺死，再次或多次接觸同種抗生素時,，其殺菌作用明顯降低,；

　　⑤在堿性環(huán)境中抗菌活性增強,。

　　氨基糖苷類抗生素和β-內(nèi)酰胺類抗生素都是殺菌藥,。氨基糖苷類抗生素：對靜止期細菌有較強的殺滅作用，對革蘭陰性桿菌活性強,，抗菌譜廣,，有明顯的PAE。

　　機制：

　?。?）氨基糖苷類對敏感細菌蛋白質(zhì)生物合成的三個階段都有影響。

　　起始階段：抑制核蛋白體70S始動復(fù)合物的形成,，氨基糖苷類與30S結(jié)合,，以及抑制mRNA與核糖體的結(jié)合，使菌體蛋白質(zhì)在生物合成的早期階段中止,；

　　肽鏈延伸階段：選擇性地與30S亞基上的靶蛋白結(jié)合使A位變形,，造成mRNA上的密碼錯譯，形成無用或異常蛋白質(zhì),；

　　終止階段：阻礙肽鏈釋放因子進入A位,，使已形成的多肽鏈無法釋放，抑制了菌體內(nèi)70S核糖體解離,，導(dǎo)致核糖體的耗竭,。

　　（2）影響細胞膜的蛋白質(zhì)合成,。造成細胞膜缺損,，使細胞膜通透性增加，胞內(nèi)K +,、酶,、腺嘌呤核苷酸等重要物質(zhì)外漏,，從而導(dǎo)致細菌必需物外逸而死亡。

　　耐藥性：

　　耐藥細菌產(chǎn)生的一系列鈍化酶,，通過對其結(jié)構(gòu)中的羥基或氨基的磷?；⑾佘挣,；蛞阴,；箍股厥Щ?。

　　阿米卡星側(cè)鏈保護后,，對鈍化酶不敏感，保持了抗菌作用,。

　　【臨床應(yīng)用】

　　主要用于敏感需氧革蘭陰性桿菌引起的全身感染,，如腦膜炎、呼吸道感染,、泌尿道感染,、皮膚軟組織感染、胃腸道感染,、燒傷或創(chuàng)傷感染等,。

　　革蘭陰性桿菌引起的嚴(yán)重的感染，敗血癥,、肺炎,、腦膜炎等，需聯(lián)合廣譜半合成青霉素,、第三代頭孢菌素及氟喹喏酮類藥物,。

　　【不良反應(yīng)】

　　本類抗生素主要副作用是：耳毒性、腎毒性,、神經(jīng)肌肉阻斷作用,、過敏反應(yīng)。

　　1.耳毒性：

　　前庭的損害：表現(xiàn)為眩暈,、惡心,、嘔吐、眼球震顫和共濟失調(diào),；

　　耳蝸神經(jīng)損害：表現(xiàn)為聽力減退或耳聾,。機制：內(nèi)耳淋巴液藥物濃度過高，損害內(nèi)耳柯蒂器內(nèi),、外毛細胞的糖代謝及能量代謝,，導(dǎo)致內(nèi)耳毛細胞膜上鈉鉀離子泵發(fā)生障礙，終使毛細胞功能受損,。一旦聽力喪失,，即使停止用藥也難以恢復(fù),。

　　卡那霉素、阿米卡星,、巴龍霉素,、新霉素主要產(chǎn)生耳蝸毒性；

　　奈替米星,、慶大霉素,、鏈霉素引起前庭毒性；

　　妥布霉素引起前庭和耳蝸毒性反應(yīng)機會可能均等,。

　　預(yù)防：

　　應(yīng)注意觀察耳鳴,、眩暈等早期癥狀，一旦發(fā)現(xiàn)及早停藥,。孕婦禁用,。

　　避免此類藥物與高效利尿藥合用。

　　2.腎毒性：

　　機制：

　　●氨基糖苷類與腎組織親和力極高,，大量集聚在腎皮質(zhì)和髓質(zhì),，使大量溶酶體腫脹破裂，減少能量產(chǎn)生,；

　　●與Ca2+絡(luò)合,，干擾了鈣調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)運過程，引起腎小管腫脹,，甚至急性壞死,。

　　腎功能減退，使氨基糖苷類血藥濃度升高,，進一步導(dǎo)致腎功能損傷,。

　　臨床表現(xiàn)：蛋白尿、管型尿,、尿中紅細胞,，嚴(yán)重者發(fā)生氮質(zhì)血癥及無尿,。5%～l5%患者幾天內(nèi)出現(xiàn)腎功能失調(diào),，但及早停藥可以恢復(fù)。多數(shù)腎功能損害是可逆的,。

　　腎毒性依次為：新霉素＞慶大霉素＞阿米卡星＞妥布霉素＞奈替米星＞鏈霉素,。

　　腎損害導(dǎo)致腎排泄減弱而增加耳毒性，應(yīng)重視,。

　　預(yù)防：老年人,、腎功能不全者慎用，忌與有腎毒性藥物合用,。

　　3.神經(jīng)肌肉阻滯作用：大多與同時使用全身麻醉劑,、肌松劑有關(guān),。

　　機制：可能是藥物與鈣離子絡(luò)合，使體液內(nèi)的鈣離子含量降低或與鈣離子競爭,，抑制節(jié)前神經(jīng)末梢乙酰膽堿的釋放,，并降低突觸后膜對乙酰膽堿的敏感性，神經(jīng)肌肉接頭處傳遞阻斷,，引起呼吸麻痹,。

　　臨床表現(xiàn)：重癥肌無力，呼吸暫停,，呼吸衰竭,，進而循環(huán)衰竭而死亡。

　　氨基糖苷類引起神經(jīng)肌肉麻痹的程度依次為：妥布霉素＜慶大霉素＜阿米卡星＜鏈霉素＜新霉素＜奈替米星,。

　　預(yù)防：腎功能減退,、血鈣過低、重癥肌無力患者易發(fā)生,，新斯的明,、葡萄糖酸鈣可對抗。

　　4.過敏癥狀：引起嗜酸性粒細胞增多,、各種皮疹,、發(fā)熱等，也能引起嚴(yán)重過敏性休克,。一般而言,，鏈霉素的過敏性休克發(fā)生率僅次于青霉素。一旦發(fā)生,，立即皮下或肌肉注射腎上腺素或靜脈滴注葡萄糖酸鈣進行搶救,。

　　二、常用的氨基糖苷類抗生素

　　慶大霉素

　　慶大霉素[gentamicin,，正泰霉素（gentamycin）],，從放線菌科單孢子屬發(fā)酵培養(yǎng)液中獲得。

　　堿性化合物,，常用硫酸鹽,。易溶于水，性質(zhì)穩(wěn)定,，以水針劑供臨床使用,，因價廉，療效可靠,，是目前常用的氨基糖苷類抗生素,。

　　【體內(nèi)過程】

　　口服不吸收，肌注或靜脈滴注給藥。

　　慶大霉素有效和安全血藥濃度較低,。

　　藥物主要經(jīng)腎排泄,，尿中濃度為血藥濃度的10～100倍，70%～90%以原形從尿中排出,，少部分從膽汁經(jīng)腸排出,。t 1／2約為3h，新生兒排泄慢,，t1／2為成人3倍,，腎功能不全者t1／2明顯延長。

　　【抗菌作用】

　　慶大霉素抗菌譜較廣,，抗菌活性強,，是治療各種革蘭陰性桿菌的重要抗菌藥。廣泛用于治療敏感菌的感染：

　?、俑锾m陰性桿菌：如變形桿菌,、產(chǎn)氣桿菌、肺炎桿菌,、大腸桿菌,、痢疾桿菌、沙雷菌屬等引起的感染,；

　?、诳广~綠假單胞菌感染；

　?、鄹锾m陽性菌：對金黃色葡萄球菌的作用較強,，炭疽桿菌、白喉桿菌,、放線菌屬對其大多敏感,。

　　對肺炎支原體有抗菌活性。

　　溶血性鏈球菌,、肺炎鏈球菌對其不敏感,。

　　耐藥性：產(chǎn)生較慢、不穩(wěn)定,，多系暫時性,，停藥一段時間，可恢復(fù)其敏感性,，故療程不宜超過2周,。

　　【臨床應(yīng)用】

　　慶大霉素主要適應(yīng)證有：

　?、賴?yán)重的革蘭陰性桿菌感染,，如敗血癥、骨髓炎、肺炎,、腦膜炎等,；

　　②銅綠假單胞菌感染,，與羧芐西林合用,，治療銅綠假單胞菌心內(nèi)膜炎；

　?、刍旌细腥荆号cβ內(nèi)酰胺類聯(lián)合,；

　　④口服：用于腸道感染或腸道手術(shù)前準(zhǔn)備,。

　　慶大霉素對金黃色葡萄球菌,、銅綠假單胞菌引起的一般呼吸道感染不宜作首選。

　　治療敏感的尿路感染,，劑量應(yīng)?。粚?yán)重革蘭陰性菌引起的肺部感染,，劑量應(yīng)增加,，一般至少與一種β-內(nèi)酰胺類合用，否則療效不佳,。

　　【不良反應(yīng)】

　　影響第8對腦神經(jīng)：以前庭損害為主,，但較鏈霉素為少。也有耳蝸神經(jīng)損害,，少數(shù)兒童可發(fā)生遲發(fā)性耳聾,，在停藥數(shù)日后發(fā)生，應(yīng)警惕,。

　　腎毒性：最大,，最常見，腎功能不良者宜減量使用,。不宜與依他尼酸,、呋塞米等利尿藥合用，以免增加毒性,。

　　細菌對慶大霉素易產(chǎn)生耐藥性,，停藥可消失。需長時間給藥者,，可考慮與妥布霉素,、阿米卡星、奈替米星藥物交替使用,。為避免藥物相互作用最好單獨給藥,。

　　鏈霉素

　　鏈霉素（streptomycin），氨基糖苷類最早用于臨床的抗結(jié)核病藥。

　　對多數(shù)革蘭陰性桿菌有強大的抗菌作用,，但因其毒性和耐藥性,，限制了它的臨床應(yīng)用。

　　目前主要用于鼠疫和兔熱病治療,。

　　與四環(huán)素合用：治療布氏桿菌病,，療效滿意；

　　與青霉素合用：治療草綠色鏈球菌引起的心內(nèi)膜炎,；

　　與青霉素,、氨芐西林合用：預(yù)防治療細菌性心內(nèi)膜炎，用于呼吸道,、胃腸道,、泌尿道系統(tǒng)的手術(shù)后感染。

　　與其他抗結(jié)核病藥聯(lián)合使用：治療結(jié)核病,。

　　阿米卡星

　　阿米卡星（丁胺卡那霉素,，amikacin），卡那霉素的半合成衍生物,?？咕V為氨基糖苷類最廣的，故為目前臨床評價較高,、使用頻率較多的新抗生素,。

　　肌肉注射60min內(nèi)達峰值，血漿蛋白結(jié)合率很低（＜3.5%）,，分布于細胞外液,，不易透過血腦屏障。

　　以原形經(jīng)尿排出,，24h可排出98%,，t l／2為2.2h，但腎功能減退時延長至56～150h,。

　　優(yōu)點：

　　對許多腸道革蘭陰性菌,，金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌所產(chǎn)生的鈍化酶穩(wěn)定,。治療對其他氨基糖苷類耐藥菌株引起的尿路,、呼吸道及肺部感染。

　　銅綠假單胞菌,、變形桿菌引起的敗血癥,。

　　與β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合可獲協(xié)同作用。如：

　　●與哌拉西林合用,，用于銅綠假單胞菌引起的感染,。

　　●與頭孢菌素合用,，用于肺炎桿菌引起的感染。

　　●與阿洛西林合用,，用于肺炎桿菌、大腸埃希菌,、金黃色葡萄球菌引起的感染等,。

　　粒細胞減少或其他免疫缺陷者合并嚴(yán)重革蘭陰性菌感染時，合用比單獨使用效果更好,。

　　對第8對腦神經(jīng)和腎毒性的發(fā)生率較卡那霉素低,，聽力障礙常見，偶可出現(xiàn)永久性耳聾,。

　　妥布霉素

　　妥布霉素（tobramycin,，妥布拉霉素），由鏈絲菌的培養(yǎng)液獲得,，也可由卡那霉素B脫氧而成,。其水溶液非常穩(wěn)定。

　　最突出的是對銅綠假單胞菌作用較慶大霉素強2～4倍,，且對慶大霉素耐藥者仍有效,、一般與一種抗銅綠假單胞菌的青霉素、氨曲南或頭孢他啶合用,，治療銅綠假單胞菌引起的各種感染,。

　　臨床應(yīng)用與慶大霉素相同，主要用于由銅綠假單胞菌感染引起的菌血癥,、心內(nèi)膜炎,、骨髓炎和肺炎，也可用于各種嚴(yán)重的革蘭陰性菌感染,，但一般不宜首選,。

　　奈替米星

　　奈替米星（netilmicin，乙基西梭霉素,，奈替霉素）,，為西索米星的半合成的抗生素。

　　抗菌特點：

　　●腸桿菌科：有強大抗菌活性,。

　　●革蘭陽性球菌,、葡萄球菌：作用強于其他氨基糖苷類。

　　●多種氨基糖苷類鈍化酶穩(wěn)定：除腸球菌外,，對慶大霉素,、西索米星、妥布霉素耐藥菌也有較好的活性,。

　　與β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合用藥,，對金黃色葡萄球菌,、銅綠假單胞菌、肺炎桿菌,、腸球菌等均有協(xié)同作用,。

　　用于治療各種敏感菌引起的嚴(yán)重感染。與β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合用于兒童,、成人粒細胞減少伴發(fā)熱患者及病因未明發(fā)熱患者的治療,。

　　奈替米星的耳、腎毒性是本類中最低者,，但仍應(yīng)注意,。

　　小諾米星

　　小諾米星（小諾霉素，micronomicin）,，抗菌譜與慶大霉素相似,。對細菌產(chǎn)生的乙酰轉(zhuǎn)移酶穩(wěn)定。

　　肌注治療腸道感染,，優(yōu)于慶大霉素,；對泌尿道和呼吸道的感染，療效與慶大霉素相似,。

　　耳毒性和腎毒性,，低于慶大霉素。

　　大觀霉素

　　大觀霉素（spectinomycin,，壯觀霉素）是一種氨基環(huán)醇類（aminocyclitols）抗生素,。

　　肌注2g，1h血藥濃度達峰值（100mg／L）,，tl／2約為2.5h,，主要經(jīng)尿排泄。

　　對革蘭陽性,、革蘭陰性菌均有較強作用,，特別對淋病奈瑟菌有高度抗菌活性。

　　用于無并發(fā)癥的淋病,，僅用于對青霉素,、四環(huán)素等耐藥菌株引起的淋病，對青霉素過敏的淋病患者,，及對β-內(nèi)酰胺類,、喹諾酮類不能耐受的患者。

第二節(jié) 多黏菌素

　　多黏菌素B（polymyxinB,，阿羅多黏）和多黏菌素E（polymyxinE,，黏菌素）分別從多黏桿菌和黏桿菌培養(yǎng)液中提取。二者均為結(jié)構(gòu)簡單的堿性肽,，為陽離子型表面活性劑,，具有相似的藥理活性,。

　　【體內(nèi)過程】

　　口服不易吸收，可用于腸道感染,。肌注2h血藥濃度達高峰,，其有效血藥濃度可維持8～12h，t1／2約6h,。每日給藥2次,，體內(nèi)無蓄積。

　　可分布全身組織,，以肝,、腎最高,，可維持較長時間,。不易進入細胞內(nèi)，難以透過血腦屏障,，主要分布在細胞外液,。蛋白結(jié)合率約為50%。

　　經(jīng)腎緩慢排泄,，尿中濃度高,。腎功能不全者排泄緩慢，其t1／2可延長2～3天,。

　　【抗菌作用】

　　只對革蘭陰性桿菌有效,，如大腸桿菌、肺炎克氏菌,、沙門菌,、志賀菌等腸道桿菌和銅綠假單胞菌等有效，無論生長繁殖期,、還是靜止期的細菌均有效,。

　　機制：含有帶正電荷的游離氨基，能與革蘭陰性菌細胞膜帶負電荷的磷酸根結(jié)合,，使細菌細胞膜表面積擴大,，通透性增加，細胞內(nèi)成分外漏,，導(dǎo)致細菌死亡,。

　　【臨床應(yīng)用】

　　臨床主要用于對β-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類抗生素耐藥,，又難以控制的銅綠假單胞菌,、及其他革蘭陰性桿菌引起的嚴(yán)重感染；

　　對其他耐藥的大腸埃希菌,、克雷伯菌屬等革蘭陰性桿菌引起的腦膜炎,、敗血癥有一定的療效,。

　　口服不吸收，可作腸道手術(shù)前準(zhǔn)備用藥,、白血病中性粒細胞缺乏者的細菌感染預(yù)防,，治療腹瀉、急性痢疾,、大腸桿菌所致的腸炎,、創(chuàng)后感染。

　　局部應(yīng)用,，用于敏感細菌引起的眼,、耳、皮膚黏膜感染及燒傷,。

　　【不良反應(yīng)】

　　多黏菌素常用量下,，會引起急性腎小管壞死，出現(xiàn)蛋白尿,、血尿等,。因注射給藥有強烈腎毒性，故除局部應(yīng)用外,，現(xiàn)很少使用,。

　　可發(fā)生皮疹、瘙癢等過敏反應(yīng)及胃腸道反應(yīng),。

　　孕婦,、腎功能不全患者慎用。

　　例 題

　　A型題

　　1.氨基苷類抗生素的作用部位主要是在

　　A.細菌核蛋白體30S亞基

　　B.細菌核蛋白體50S亞基

　　C.細菌的細胞壁

　　D.細菌的細胞膜

　　E.以上說法全不對

　　答案：A

　　B型題

　　A.鏈霉素

　　B.妥布霉素

　　C.小諾米星

　　D.阿米卡星

　　E.慶大霉素

　　1.氨基糖苷類中腎毒性最大的藥物

　　答案：E

　　2.氨基糖苷類最早用于臨床的抗結(jié)核藥

　　答案：A

　　3.對多種細菌產(chǎn)生的鈍化酶穩(wěn)定

　　答案：D

　　X型題

　　1.關(guān)于氨基糖苷類抗生素體內(nèi)過程的描述正確的是

　　A.口服難吸收,，可用于胃腸道消毒

　　B.為高極性化合物,，不易透過血腦屏障

　　C.腎皮質(zhì)內(nèi)藥物濃度超過血藥濃度10～50倍

　　D.可進入內(nèi)耳淋巴液，濃度與用藥量成正比

　　E.在體內(nèi)不被代謝,，約90%以原形經(jīng)腎排除

　　答案：ABCDE

　　2.氨基糖苷類抗生素的抗菌作用特點是

　　A.對各種需氧G-菌有高度抗菌活性

　　B.對各種需氧G+菌有強大抗菌活性

　　C.對淋病奈瑟菌等G+球菌作用較差

　　D.對各型鏈球菌的作用較弱

　　E.對腸球菌和厭氧菌耐藥

　　答案：ACDE