發(fā)表者：李明鑫 

甲真菌病治療指南  國(guó)外醫(yī)學(xué)皮膚性病學(xué)分冊(cè)  2004年9月  節(jié)選部分內(nèi)容

該指南是英國(guó)皮膚科醫(yī)師協(xié)會(huì)針對(duì)皮膚科醫(yī)生制定的,，反映了當(dāng)前文獻(xiàn)報(bào)道中的最新研究資料,。在解釋這些資料時(shí)應(yīng)慎重,，因?yàn)槲磥淼难芯靠赡軙?huì)改變現(xiàn)有的結(jié)論或推薦方案。在應(yīng)用該指南時(shí),，需因人而異,，因地制宜。遵守指南并不能確保萬無一失,，因此對(duì)實(shí)施指南時(shí)的偏離不應(yīng)都?xì)w咎于疏忽 (該指南并不能保證面面俱到,，在實(shí)際應(yīng)用中可加以變通)。

簡(jiǎn)介：甲真菌病是最常見的皮膚病之一,。英國(guó)對(duì)10 000人進(jìn)行的一項(xiàng)大規(guī)模問卷調(diào)查顯示發(fā)病率為2．71％ ,。芬蘭和美國(guó)最近的真菌學(xué)對(duì)照調(diào)查表明，發(fā)病率為7％ ～10％ ,。甲真菌病發(fā)病率的升高和有效抗真菌新藥的研制使該病的治療成為醫(yī)患雙方共同關(guān)注的焦點(diǎn),。但是，治療前常常沒有得到真菌感染的確證,，因此很難確定其后培養(yǎng)出的真菌是原發(fā)還是繼發(fā)感染的致病菌,；由于對(duì)不同抗真菌藥的抗菌作用了解不全面而導(dǎo)致用藥種類不當(dāng)和療程欠妥亦是治療中常見的問題。

定義：甲真菌病是甲組織真菌感染,，致病菌包括皮膚癬菌,、非皮膚癬菌的霉菌和酵母菌(主要是念珠菌)。80％ 甲真菌病會(huì)累及趾甲,；90％以上的病例由皮膚癬菌感染引起,，其中主要為紅色毛癬菌。甲真菌病臨床上可以分為以下幾型：遠(yuǎn)端側(cè)緣甲下型,，淺表白色型,，近端甲下型，念珠菌甲真菌病和全甲毀損型,。

診 斷

此章節(jié)的內(nèi)容根據(jù)Evans和Gentles的標(biāo)準(zhǔn)編寫,。不提倡僅根據(jù)臨床表現(xiàn)就確定治療方案。因?yàn)楸M管約有50％ 的甲疾患是由真菌感染引起,，但并不能確保臨床診斷的準(zhǔn)確率為100％ ,；且甲真菌病的治療必需要有足夠的療程，等到健甲完全長(zhǎng)出,，才能認(rèn)為治療是成功的,。趾甲約需12個(gè)月才能完全長(zhǎng)出，指甲需6個(gè)月,，故觀察療效所需的時(shí)間亦較長(zhǎng)；而且并不是每個(gè)人都能治愈,。因此如果在診斷不肯定的情況下,，病甲沒有好轉(zhuǎn),，就難以判斷是治療失敗

還是最初的診斷不正確。雖然診斷檢查的費(fèi)用可能高于預(yù)期所能承受的范圍,，但還是比不恰當(dāng)或不必要的治療花費(fèi)低,。

                                     治療的理由

雖然甲癬可能會(huì)致甲毀損，但仍有人認(rèn)為這只是美容問題,，不值得治療,。對(duì)于那些有糖尿病和周圍血管疾病的患者，甲癬早期可以并發(fā)蜂窩組織炎等疾病,，以后可進(jìn)一步波及手足,。這些并發(fā)癥雖然少見，但較為嚴(yán)重,。公共浴池設(shè)施污染嚴(yán)重是甲癬發(fā)病率高的主要原因,，要保證這類場(chǎng)所的地板不被污染是非常困難的，因?yàn)檎婢恍枭倭拷堑鞍拙湍艽婊?。此外,，甲真菌病還是患者就診和失業(yè)的主要原因。因此,，通過有效的治療降低被感染的人數(shù)以減少疾病的傳播是必要的,。總之,，應(yīng)重視甲真菌病的診斷和治療,，以減少相關(guān)并發(fā)癥，改善公眾健康及提高生活質(zhì)量,。

                          治 療

(一)簡(jiǎn)介：外用藥和口服藥均可用于甲真菌病的治療,。治療的首要目標(biāo)是清除病原體，使鏡檢和培養(yǎng)結(jié)果轉(zhuǎn)陰,，這幾乎是所有臨床觀察終點(diǎn)的主要指標(biāo),；而臨床好轉(zhuǎn)和臨床治愈是次要的終點(diǎn)判斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床療效是基于甲受損程度的嚴(yán)格評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)來評(píng)判的,。必需認(rèn)識(shí)到真菌的清除并不總意味著甲恢復(fù)正常,，因?yàn)榧卓赡茉诟腥厩熬痛嬖跔I(yíng)養(yǎng)不良的情況。這種甲營(yíng)養(yǎng)不良的病因包括外傷和非真菌感染引起的甲病,，其真菌培養(yǎng)可分離出酵母菌或非皮膚癬菌的霉菌(分別是繼發(fā)的致病菌和腐生菌),。在大部分研究中，真菌學(xué)的治愈率大約比臨床治愈率高30％ ,，后者通常低于50％ ,。曾有人質(zhì)疑甲真菌病的臨床試驗(yàn)報(bào)道常引用真菌學(xué)治愈率有過分強(qiáng)調(diào)療效之嫌，而患者關(guān)心的是甲外觀的改善,，而不是致病菌的清除,；但事實(shí)上,，試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，患者的滿意率往往接近真菌學(xué)治愈率,。這提示雖然此時(shí)按嚴(yán)格的臨床評(píng)分標(biāo)準(zhǔn),，甲還沒有完全恢復(fù)“正常”,，但致病菌的清除確能使甲恢復(fù)到感染前的狀態(tài),。系統(tǒng)治療的療效要優(yōu)于局部外用藥物。后者單用僅限于SWO或DLSO的早期及系統(tǒng)用藥受限時(shí),。 (二)局部治療：有幾種外用抗真菌制劑可以選用,，包括處方藥和非處方藥。這些制劑中的抗菌活性成分有咪唑類,，丙烯胺類或多烯類,，有的制劑中既含有抗菌成分，又含有角質(zhì)剝脫成分,，如苯甲酸,、

氧苯甲酸、水楊酸或十一烯酸酯,。目前涂劑和搽劑是甲真菌病外用治療的特有劑型,，有4種此類制劑，第一種是阿莫羅芬(羅每樂@,，高德美,，Amersham英國(guó))甲涂劑，推薦強(qiáng)度是B,，證據(jù)可靠程度和科學(xué)性的級(jí)別lI—ii,；第二種是噻康唑(Trosyl@，輝瑞藥廠,， Sanwich,，英國(guó))甲溶液，推薦強(qiáng)度C,，級(jí)別Ⅱ一iii,；第三種是水楊酸(Phytex@，Bexley公司,，英國(guó)),，推薦強(qiáng)度E，級(jí)別IV,；第四種是甲基十一烯酸酯(Monphy．,，倫敦LAB公司，英國(guó))，推薦強(qiáng)度E,，級(jí)別Ⅳ,。

目前還沒有研究表明水楊酸(Phytex@,，Bexley公司,，英國(guó))和甲基十一烯酸酯(Monphytol@，倫敦LA B公司,，英國(guó))對(duì)甲真菌病有效,，所以兩者不在推薦藥物之列。

大量的研究顯示,，阿莫羅芬(羅每樂@,，高德美公司，Amersham,，英國(guó))甲涂劑對(duì)50％的遠(yuǎn)端型甲真菌病有效,。一些關(guān)于噻康唑甲溶液(Trosyl@，輝瑞公司,，Sanwich,，英國(guó))療效研究的報(bào)道出人較大，治愈率20％ ～70％不等,。盡管使用外用制劑有可能取得臨床和真菌學(xué)治愈,，但治愈率低于系統(tǒng)用藥。

目前,，局部外用僅推薦治療SWO和感染只限于甲遠(yuǎn)端邊緣的早期DLSO,。

局部和系統(tǒng)用藥相結(jié)合可能會(huì)提高治愈率，而且可減少系統(tǒng)用藥的療程,，但目前研究的結(jié)論尚不肯定,。一項(xiàng)旨在比較阿莫羅芬聯(lián)用特比萘芬與單用特比萘芬療效的研究得到了有意義的結(jié)果，但該研究并非雙盲,。所以,，在推薦聯(lián)合用藥前，尚需有高質(zhì)量的雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)來支持,。目前還沒有一個(gè)設(shè)計(jì)嚴(yán)密的研究來比較不同外用藥物的療效,，但阿莫羅芬甲涂劑可能是這些制劑中最有效的。

(三)系統(tǒng)治療

1．灰黃霉素：灰黃霉素(Fulcin@,；Grisovin@,；G1． axo—SmithKline，Uxbridge,，U．K．)有弱的抑真菌活性,，其作用機(jī)制為抑制核酸合成，阻止細(xì)胞分裂及抑制細(xì)胞壁的合成?；尹S霉素的制劑為片劑,，是目前惟一批準(zhǔn)可用于治療兒童甲真菌病的藥物，推薦用于1個(gè)月和以上的兒童,，劑量為1O mg· -1~d～,。要求與脂餐同服，以增加藥物吸收和提高生物利用度,。

成人推薦的劑量是500 mg／d,，指甲感染的療程為6～ 9個(gè)月，而趾甲則需12～18個(gè)月,。指甲感染可獲得70％的真菌學(xué)治愈率,，而趾甲則療效較差，僅有30％ ～40％的治愈率,。

普遍認(rèn)為灰黃霉素每天500 mg的劑量治療甲真菌病是不夠的,，大多數(shù)醫(yī)生采用的是每天1 g的劑量，但也沒有足夠的證據(jù)表明增加劑量會(huì)提高趾甲感染的治愈率,。雖然該藥價(jià)廉,，但其治愈率很低，經(jīng)常需要進(jìn)一步的治療,，提示其價(jià)效比較高,。與新型抗真菌藥物特比萘芬和伊曲康唑的直接或回顧性對(duì)比研究均顯示灰黃霉素不宜再用于甲癬的治療?；尹S霉素的優(yōu)點(diǎn)是可用于成人和兒童,，價(jià)廉，有廣泛應(yīng)用的經(jīng)驗(yàn),，缺點(diǎn)是趾指甲都需長(zhǎng)療程,，治愈率低，復(fù)發(fā)率高,，目前沒有sl~JL劑型,，禁用于紅斑狼瘡，卟啉病和嚴(yán)重的肝病,。與華法令,、環(huán)孢素、口服避孕藥有相互作用,；推薦強(qiáng)度為B,，證據(jù)級(jí)別為I。不良反應(yīng)包括惡心和皮疹,，發(fā)生率為8％ ～15％ ,。孕婦禁用,，男性在停藥6個(gè)月內(nèi)應(yīng)避孕。

2．特比萘芬：特比萘芬(蘭美抒,；諾華,；Camberley，英國(guó))是丙烯胺類藥物,，抑制角鯊烯環(huán)氧酶,，從而阻斷麥角固醇合成旁路中角鯊烯向角鯊烯環(huán)氧化物的轉(zhuǎn)化。麥角固醇是真菌細(xì)胞壁的組成成分,，其缺乏將使真菌生長(zhǎng)受抑制,，同時(shí)角鯊烯在細(xì)胞內(nèi)堆積可導(dǎo)致真菌死亡,。特比萘芬的最小抑菌濃度(MIC)非常低,，約為0．004 g／mL，與最小殺菌濃度(MFC)相當(dāng),，是一種殺真菌藥物,。在體外，是目前最強(qiáng)的殺皮膚癬菌的藥物,，臨床試驗(yàn)也證實(shí)了體內(nèi)的效果,。

特比萘芬為殺真菌藥，相對(duì)于灰黃霉素其治療甲真菌病的治愈率高,，療程短,，依從性好。缺點(diǎn)是在英國(guó)特比萘芬未批準(zhǔn)用于兒童,，沒有混懸液劑型,，有特應(yīng)性的肝和皮膚不良反應(yīng)，1／400的人有可逆的味覺喪失,。利福平能致其血漿濃度下降,；西咪替丁則引起其濃度上升。推薦強(qiáng)度為A,，證據(jù)級(jí)別為I,。

3．伊曲康唑：伊曲康唑(斯皮仁諾，楊森,，HighWycombe,，英國(guó))是廣譜抗真菌藥物，對(duì)酵母菌,、皮膚癬菌和部分非皮膚癬菌的霉菌均有抗菌活性,。在體外，沒有特比萘芬抗皮膚癬菌的活性強(qiáng),，MIC高出10倍,。通常認(rèn)為伊曲康唑是一種抑菌藥，但在比MIC高10倍的濃度時(shí)也有殺菌效力。伊曲康唑有抗白念珠菌活性,，可用沖擊療法,。缺點(diǎn)是其治療甲癬不如特比萘芬，且療程超過1個(gè)月要監(jiān)測(cè)肝功能,，目前未批準(zhǔn)用于兒童,，禁用于孕婦。它能增加抗凝劑(華法令),，抗組胺藥(特非那定和阿司咪唑),，抗精神病藥(sertindole)，抗焦慮藥 (咪達(dá)唑侖),，地高辛,，西沙必利，環(huán)孢素和西伐他汀 (增加肌病的危險(xiǎn))的毒性,，如同時(shí)合用H2阻滯劑,，苯妥因和利福平會(huì)降低伊曲康唑的療效。推薦強(qiáng)度為A,，證據(jù)級(jí)別為I,。特比萘芬和伊曲康唑在血漿清除后仍可在甲中檢測(cè)到藥物。這就為伊曲康唑間歇療法(沖擊治療)治療甲真菌病提供了依據(jù),。

                            小 結(jié)

抗真菌治療應(yīng)在真菌學(xué)確診后才能開始,；皮膚癬菌是目前最常見的致病菌；對(duì)酵母菌和非皮膚癬菌霉菌的培養(yǎng)結(jié)果的解釋應(yīng)慎重,。酵母菌常為繼發(fā)感染,，而非皮膚癬菌霉菌可能是受損甲上的腐生菌；除了少數(shù)遠(yuǎn)端甲感染或SWO,，局部外用治療的療效均不如系統(tǒng)治療,；特比萘芬治療甲癬的體內(nèi)外療效均優(yōu)于伊曲康唑，是甲癬的一線用藥,，伊曲康唑是次要選擇,；指甲和趾甲感染的治愈率分別為80％ 一90％ 和70％～80％ 。對(duì)治療失敗的病例,，要認(rèn)真尋找失敗的原因,，更換藥物或拔甲后再用藥一段時(shí)間，直至新甲長(zhǎng)出,。