導(dǎo)讀：近日,，世界衛(wèi)生組織警告說(shuō)，濫用抗生素將帶來(lái)“毀滅性”后果,。因此,，研究細(xì)菌的耐藥性問(wèn)題與新的抗菌手段,，已成為人類(lèi)保護(hù)自己生存的一個(gè)長(zhǎng)期乃至永恒的話題。

   早在1941年即有磺胺類(lèi)藥物使用后出現(xiàn)細(xì)菌耐藥性的報(bào)道,，以后陸續(xù)出現(xiàn)耐青霉素葡萄球菌等的報(bào)道,。1989年又首次報(bào)道腸球菌對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥，但抗菌藥物耐藥性問(wèn)題依然未引起人們的充分重視,。細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生導(dǎo)致了感染治療的失敗,，不得不使用一些昂貴的或毒副作用較大的抗菌藥物，不僅延長(zhǎng)了患者的住院時(shí)間,，而且大大增加了患病率,、死亡率和醫(yī)療費(fèi)用。我國(guó)是世界上抗菌藥物濫用最為嚴(yán)重的國(guó)家之一,，耐藥細(xì)菌引起的院內(nèi)感染病例數(shù)已占住院感染患者總數(shù)的30%左右,。細(xì)菌耐藥性為人類(lèi)疾病造成治療困難，因此,，研究細(xì)菌的耐藥性問(wèn)題與新的抗菌手段,，已成為人類(lèi)保護(hù)自已生存的一個(gè)長(zhǎng)期乃至永恒的話題。

1. 細(xì)菌耐藥性問(wèn)題

●細(xì)菌耐藥性變遷的趨勢(shì)

近年來(lái)臨床上發(fā)現(xiàn)耐藥細(xì)菌的變遷有以下主要表現(xiàn)：①耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）感染率增高,；②凝固酶陰性葡萄球菌（CNS）引起感染增多,； ③耐青霉素肺炎球菌（PRP）在世界范圍內(nèi)，包括許多國(guó)家和地區(qū)傳播,；④出現(xiàn)耐萬(wàn)古霉素屎腸球菌（VRE）感染,；⑤耐青霉素和耐頭孢菌素的草綠色鏈球菌（PRS）的出現(xiàn)；⑥產(chǎn)生超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）耐藥細(xì)菌變異,；⑦曾經(jīng)一度銷(xiāo)聲匿跡的結(jié)核分枝桿菌,，近年來(lái)在獲得耐藥能力后又開(kāi)始卷土重來(lái)。

耐藥菌感染對(duì)兒童和老人,、慢性病患者,、免疫功能低下病人如先天不足嬰兒、燒傷病人,、接受化療病人,、器官移植病人的生命危害更大。

造成細(xì)菌耐藥性的原因是復(fù)雜的,。其外在原因主要應(yīng)歸結(jié)于抗生素的不當(dāng)使用和濫用,，以及一些病人沒(méi)有堅(jiān)持治療完整療程，導(dǎo)致細(xì)菌沒(méi)有全部被殺死,，從而產(chǎn)生耐藥,。即在用藥劑量和療程上未遵循“最小有效劑量，最短必需療程”的原則。其內(nèi)在原因主要是由于不同細(xì)菌間通過(guò)質(zhì)粒轉(zhuǎn)移耐藥基因以及一些抗生素本身就能誘導(dǎo)這些耐藥基因的轉(zhuǎn)移等,。耐藥性對(duì)人類(lèi)健康造成嚴(yán)重危害,，因而對(duì)耐藥性機(jī)制的研究引人矚目，對(duì)耐藥性機(jī)理的研究為開(kāi)發(fā)新藥有重要意義,。

●細(xì)菌的耐藥機(jī)制

抗生素是通過(guò)抑制細(xì)菌細(xì)胞壁,、DNA或葉酸合成等干擾特定微生物的增殖而細(xì)菌通過(guò)以下機(jī)制保護(hù)自己：

① 產(chǎn)生降解抗生素（如β-內(nèi)酰胺類(lèi)）的酶或鈍化酶，改變抗生素的結(jié)構(gòu)（如氨基糖甙類(lèi)）

② 改變抗生素作用靶位的構(gòu)型,，使之不能識(shí)別

③ 獲得分子泵,，將抗生素泵出

④ 降低細(xì)胞壁通透性，使抗生素不能進(jìn)入細(xì)菌

⑤及下列方式獲得耐藥基因：從祖先細(xì)胞獲得,，自發(fā)獲得或使原來(lái)存在的耐藥基因表達(dá)加強(qiáng),，從其他細(xì)菌經(jīng)結(jié)合轉(zhuǎn)移獲得耐藥基因，經(jīng)病毒由其他細(xì)菌的質(zhì)?；蛉旧w獲得,，從環(huán)境中經(jīng)質(zhì)粒或染色體介導(dǎo)獲得耐藥基因,，含有耐藥基因的DNA小分子——質(zhì)粒在同類(lèi)細(xì)菌或異類(lèi)細(xì)菌中很易轉(zhuǎn)移,，而染色體DNA較難轉(zhuǎn)移。

2.戰(zhàn)勝耐藥菌的途徑

2.1.β-內(nèi)酰胺酶抑制劑：是指能抑制β-內(nèi)酰胺酶活性,，使β-內(nèi)酰胺免遭或減少水解的物質(zhì),，與β內(nèi)酰胺抗生素合并使用，可抑制耐藥菌,，擴(kuò)展抗菌譜與增強(qiáng)抗菌活性,。常用的有棒酸（克拉維酸），舒巴坦（青霉烷砜）,。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑本身少有抗菌活性,，但與其他藥結(jié)合成復(fù)方制劑則增效很多。與β-內(nèi)酰胺酶抗生素復(fù)方制劑（多選用半衰期接近的廣譜β-內(nèi)酰胺酶類(lèi)藥聯(lián)合）臨床使用的有：①舒巴坦+氨芐青霉素=舒氨新（優(yōu)立新）,；+頭孢哌酮=舒普深,。 ②克拉維甲酸+阿莫西林=安滅菌（安美汀，安奇）,；+羧噻吩青霉素=特美汀,。可有效的保護(hù)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的抗菌活性,，增效達(dá)幾倍至幾十倍,。③最近推出的他唑巴坦為強(qiáng)于舒巴坦的新品種。他唑巴坦與哌拉西林按1：8相結(jié)合成他唑西林,，其抗菌活性優(yōu)于泰能,。

2.2.應(yīng)用第4代頭孢霉素

第4代頭孢霉素是由第3代發(fā)展而來(lái),，由于結(jié)構(gòu)的改變，與第3代有明顯區(qū)別,，代表藥物馬斯平。特點(diǎn)是①穿透力強(qiáng),，它具有兩性離子,，比第3代頭孢能更快地穿透G^-菌外膜的微孔道（快幾倍-幾十倍），使細(xì)菌的胞內(nèi)很快地形成更高的藥物濃度,；②抗菌活性強(qiáng),，對(duì)細(xì)菌的PBP₃親和力大，對(duì)PBP2有更高的親和力,，因G^-桿菌細(xì)胞壁中PBP₂較其它PBP₃少,，PBP₂靶位上只要有較少的抗生素分子就能達(dá)到飽和，所以抗菌活性強(qiáng),；③不易誘導(dǎo)耐藥,，細(xì)菌只需1次突變，便可產(chǎn)生對(duì)第3代頭孢菌素的耐藥性,，而對(duì)第4代則需要經(jīng)過(guò)多次突變,。因其不易誘導(dǎo)耐藥產(chǎn)生，故在治療上可維持其敏感性,。同時(shí)加強(qiáng)了對(duì)G⁺菌的抗菌作用,，故它具有抗G⁺和G^-菌的活性，包括對(duì)第3代頭孢霉素耐藥的菌株,。

2. 3. 循環(huán)使用抗生素以保持其高抗菌活性

循環(huán)使用抗生素的概念又重新活躍起來(lái),，依據(jù)是恢復(fù)調(diào)節(jié)基因發(fā)生突變理論，有人推薦,，在經(jīng)驗(yàn)性治療嚴(yán)重的全身感染時(shí),，β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素應(yīng)循環(huán)使用，即先用第3代或第4代頭孢霉素,，然后停下來(lái)?yè)Q用酶抑制劑復(fù)合藥,，再停下來(lái)再換用碳青霉烯類(lèi)抗生素，再回到使用第3代或第4代頭孢菌素,，如此依次循環(huán),。在美國(guó)一所教學(xué)醫(yī)院由于制定一套控制抗生素使用的對(duì)策，近10年來(lái),，第3代頭孢霉素一直保持了較高的抗菌活性,，延遲了耐藥性的發(fā)展。

2. 4.其他藥物化學(xué)改造和開(kāi)發(fā)新藥

大環(huán)內(nèi)酯,、喹諾酮類(lèi)等的改造

3. 抗生素的合理應(yīng)用 《略》