| 【摘要】：乙型和丙型病毒性肝炎是兩種呈世界性分布的傳染性疾病,是急慢性肝病的主要原因,。乙肝感染后會造成廣泛的疾病譜,包括無癥狀的攜帶者,潛伏性肝炎,、急性肝炎,、慢性肝炎、爆發(fā)性肝炎,甚至肝硬化,、原發(fā)性肝細胞癌,。而丙型肝炎病毒(HCV)感染后,大約20%-30%感染者會發(fā)生自發(fā)性清除(Spontaneous Clearance),但70%-80%將會持續(xù)感染。在抗病毒治療過程中,不同個體對干擾素治療的應(yīng)答有很大差異,約70%的病人經(jīng)長效干擾素聯(lián)合利巴韋林治療一年后,可獲得持久的病毒學應(yīng)答(Sustained Virologic Response, SVR);而剩余30%患者對該治療表現(xiàn)為無應(yīng)答(No Response),。 這兩種肝炎病毒感染后,疾病譜多樣化,嚴重程度各有不同,對治療的反應(yīng)也大相徑庭,。大家普遍認為的病毒、環(huán)境,、種族和患者的臨床表現(xiàn)可能與疾病譜的多樣化有關(guān)系,但尚不能完全解釋疾病自然轉(zhuǎn)歸不同的真正原因,。目前研究表明,宿主基因的變異是最重要的影響因素。尤其是近年來,國內(nèi)外關(guān)于宿主遺傳基因多態(tài)性與HCV感染轉(zhuǎn)歸的研究成果不斷涌現(xiàn),相繼報道了諸如人類白細胞抗原,、炎癥趨化因子類,腫瘤壞死因子α(TNF-α)白介素和干擾素刺激基因等多個基因的多態(tài)性與HCV,、HBV感染轉(zhuǎn)歸相關(guān),都證實了宿主遺傳基因變異可能導(dǎo)致機體免疫功能狀態(tài)的差異,進而影響到HBV、HCV感染的不同臨床結(jié)局。 IL28B基因編碼IFN-λ3,為Ⅲ型干擾素位于19號染色體上,包含6個外顯子,屬于IFN-λs家族,。近期在非洲,、歐洲人群中進行的全基因組關(guān)聯(lián)分析(Genome-wide Association Study, GWAS)鑒定發(fā)現(xiàn)編碼IFNλ3的IL28B基因附近有一些單核苷酸多態(tài)位點與HCV病毒自發(fā)清除能力及對干擾素的應(yīng)答有關(guān),所以我們推測IL28B基因的變異及其表達可能與HCV、HBV的感染密切相關(guān),。 本文從宿主遺傳易感性角度,借助國際最新關(guān)于慢性丙型肝炎宿主基因多態(tài)性的研究結(jié)果的啟示,分別對丙肝感染者和乙肝感染者進行了IL28B rs12979860基因多態(tài)性及其表達水平的研究,同時對一部分丙肝患者進行了抗病毒治療,。收集我省漢族人口丙肝人群血樣共896例(其中235例慢性丙肝患者參加抗病毒治療),乙肝人群156例,所選人群符合Hardy-Weinberg平衡,通過焦磷酸測序法,分別對上述人群的IL28B SNP(rsl2979860)多態(tài)性位點(C/T)進行檢測,應(yīng)用ELISA試劑盒檢測相關(guān)組個體血清中IL28B含量；應(yīng)用Real Time PCR檢測外周血單個核細胞(PBMC)中IL28B mRNA的表達情況,。同時分析并評價不同基因型人群抗病毒治療的應(yīng)答情況。 結(jié)果發(fā)現(xiàn),在丙肝人群研究中,中國健康人群中rs12979860 CC基因型頻率為90.1%,。自發(fā)清除組的C等位基因頻率(rs12979860)高于于慢性感染組患者(P=0.04),。多變量Logistic回歸分析,調(diào)整了性別和HBV共感染后,rs12979860基因多態(tài)性仍然是HCV自發(fā)清除的獨立影響因素。在攜帶CC基因型患者中,HCV的自發(fā)清除率是T/C和T/T基因型患者的2倍(OR=2.13,P=0.04),。感染了HCV基因型1b型患者中,C/C基因型患者中HCV載量明顯高于TC/TT基因型患者(P=0.014),。與C/C基因型患者相比,T/C或T/T基因型患者的轉(zhuǎn)氨酶水平增高,差異顯著。我們檢測了HCV感染后不同臨床轉(zhuǎn)歸的患者和健康人的IL28B血清水平以及其mRNA的表達水平,發(fā)現(xiàn)慢性HCV感染的患者中IL28B血清學和mRNA水平明顯低于自發(fā)清除組和健康對照組人群,。rs12979860 C/C基因型人群IL28B血清水平和IL28的mRNA表達水平都比攜帶T等位基因的人群稍高,。在中國慢性丙肝患者的抗病毒治療過程中,IL28B CC基因型的患者更可能獲得病毒學應(yīng)答,尤其是cEVR,多因素分析亦證實IL28B基因多態(tài)性是丙肝患者治療成功與否的一項重要的預(yù)測因子。 在乙肝人群的研究中,我們共檢測了156名HBV感染者和健康對照者,檢測各組間IL28B血清學水平和IL28mRNA的表達水平,發(fā)現(xiàn)HBV攜帶組和健康對照組人群的IL28B無論是血清學還是mRNA的表達都明顯高于其它各組(肝炎,、肝硬化和肝癌組)(所有的P0.05),。IL28B血清學水平在C/C基因型中的表達高于T/C基因型人群(P0.05)。而在肝硬化+肝癌患者中,高轉(zhuǎn)氨酶(ALT/AST)患者的IL28B無論在血清學還是mRNA水平都明顯高于低轉(zhuǎn)氨酶水平的患者(P0.05) 總之,我們的結(jié)果表明,在中國人群中,IL28B上游的rs12979860 SNP及IL28B的表達不僅與HCV感染后的臨床轉(zhuǎn)歸有關(guān),。而且也與HBV感染后的慢性化及疾病進展有關(guān),同時也對慢性丙肝患者的抗病毒應(yīng)答與否發(fā)揮重要作用,。進一步研究也表明攜帶IL28B保護性等位基因能夠引起IL28B表達水平的升高,IL28B在mRNA水平和血清學水平的表達兩方面都證實,宿主IL28B基因多態(tài)性可能直接影響了IL28B的表達,而IL28B的表達水平及其功能變化則對HCV和HBV感染后的臨床轉(zhuǎn)歸的進程中發(fā)揮重大作用,同時機體轉(zhuǎn)氨酶水平增高,免疫應(yīng)答反應(yīng)增強的患者中,可能IL28B也積極的參與其中?？梢?無論在HCV還是HBV感染的患者人群中,IL28B SNP位點變異及其表達水平改變可能是控制HCV,、HBV復(fù)制的有益因素,IL28B基因多態(tài)性及其表達與疾病進展過程密不可分。 |
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