瓜氨酸血癥（Citrullinemia）是一種遺傳的障礙，使得血液內(nèi)積聚氨及其他有毒物質(zhì),。瓜氨酸血癥屬于一類遺傳病,，稱為尿素循環(huán)代謝障礙。尿素循環(huán)是一連串的在肝臟內(nèi)的化學(xué)反應(yīng),，包括處理因身體使用蛋白質(zhì)而產(chǎn)生過多的氮,，制造尿素，并由腎臟排出體外,。

瓜氨酸血癥有兩種不同的種類,，各自有著不同的征狀，且由不同的基因突變所引起,。兩個(gè)種類都是由染色體隱性遺傳的,。由于基因的突變，使得在尿素循環(huán)中的一些酶出現(xiàn)缺乏,，而令血液內(nèi)的瓜氨酸水平上升,，所以此癥被稱為瓜氨酸血癥。

【一般資料】

患兒,男,5個(gè)月,因“后面色蒼黃4個(gè)月余”入院

【現(xiàn)病史】

患兒約出后1周在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院即發(fā)現(xiàn)其顏面和軀干皮膚黃染較重,但未予重視出后80天復(fù)診時(shí)發(fā)現(xiàn)患兒顏面軀干皮膚仍黃染,查血紅蛋白(Hb)68 g/L,診斷為“溶血性貧血?低蛋白水腫”,予丙種球蛋白4天激素靜滴治療5天,同時(shí)予白蛋白靜點(diǎn),1周后復(fù)查Hb 78 g/L,黃染有所減輕入院前1個(gè)月于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院復(fù)查,患兒仍黃染,Hb 104 g/L為進(jìn)一步診治來我院患兒精神可,納奶好,尿色黃,便性狀正常,色黃病程中未輸血

【個(gè)人史】

患兒為足月順產(chǎn),后1周出現(xiàn)黃染,余新兒期體健母乳喂養(yǎng)

【入院查體】

精神好,生長(zhǎng)發(fā)育可,面色蒼黃,前囟0.5 cm×0.5 cm,鞏膜黃染,口腔黏膜光滑,淺表淋巴結(jié)未及雙肺呼吸音粗,未聞及羅音,心音有力,律齊腹略脹,肝脾,肝肋下5 cm,脾肋下4 cm,質(zhì)地硬,表面光滑,雙下肢凹陷性水腫

【 實(shí)驗(yàn)室檢查】

血常規(guī):白細(xì)胞11.4×109/L, 紅細(xì)胞3.01×109/L,Hb 94 g/L,血小板307×109/L,網(wǎng)織紅細(xì)胞7.0%,外周血涂片紅細(xì)胞體積明顯增,中空明顯,有靶形尿常規(guī):pH6.6 蛋白(±),尿膽原(±),潛血(-)

血生化：肝功能轉(zhuǎn)氨酶正常;直接膽紅素 29.2 μmol/L(升高),間接膽紅素181.2 μmol/L(明顯升高),白蛋白27 g/L(減低)葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)丙酮酸激酶(PK)紅細(xì)胞滲透脆性紅細(xì)胞抗體等均正常血紅蛋白電泳未見異常區(qū)帶嘧啶5'-核苷酸酶(P5'N)及PK酶活性正常,HbF正常,游離Hb正常,葉酸維素B12濃度輕度增高鐵代謝提示鐵蛋白正常,血清鐵正常,總鐵結(jié)合力減低

骨髓鐵染色:細(xì)胞內(nèi)外鐵致正常骨髓象:骨髓增活躍,粒紅比為0.92∶1,紅系增旺盛,紅系增以中幼紅為主,粒紅比值減低,成熟紅細(xì)胞部分,血紅蛋白分布均勻,。粒細(xì)胞系統(tǒng)及巨核細(xì)胞正常,。

病毒檢查：EB病毒巨細(xì)胞病毒(CMV)抗體IgM均陰性,細(xì)胞及體液免疫致正常,。凝血檢驗(yàn)提示凝血酶原時(shí)間(PT)活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)明顯延長(zhǎng),纖維蛋白原(Fib)減低,。血氨96 μmol/L(升高),血乳酸2.8 mmol/L(升高)。

腹部B超：提示肝肋下4.1 cm,肝實(shí)質(zhì)回聲強(qiáng),均勻,肝內(nèi)外膽管無擴(kuò)張,。

【診斷分析】

本貧血病例特點(diǎn):

1. 患兒為男性小嬰兒,起病隱匿,出后即起病,。

2. 以面色蒼黃為主要表現(xiàn)伴低蛋白性水腫。

3. 查體有輕度貧血貌中度黃染肝脾,脾為主,雙下肢有凹陷性水腫,。

4. 實(shí)驗(yàn)室檢查,血常規(guī)提示貧血伴網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值升高,紅細(xì)胞形態(tài)個(gè)體偏,但中空靶形明顯,。骨髓象提示增活躍,粒紅比倒置,紅系統(tǒng)代償增旺盛。

溶血相關(guān)檢查:紅細(xì)胞表面抗體陰性,紅細(xì)胞滲透脆性血紅蛋白電泳未見異常區(qū)帶,G6PD酶P5'N及PK酶活性正常,HbF正常,。

營(yíng)養(yǎng)性貧血相關(guān)檢查:葉酸維素B12水平以及鐵代謝致正常,。

病毒抗體IgM部分病毒IgG陽性,但滴度高。

血生化提示膽紅素升高,以間接膽紅素為主,肝功能致正常,低蛋白血癥,凝血功能紊亂,。血氨血乳酸升高,。

【初步診斷】

根據(jù)患兒的上述特點(diǎn),入院后慮診斷為溶血性貧血。

【分析溶血性貧血原因】

(1)患兒抗人球蛋白(Coomb'S)試驗(yàn)陰性,紅細(xì)胞抗體陰性,各個(gè)臟器功能尚好,支持后天免疫性及毒物藥物及機(jī)械性因素導(dǎo)致后天溶血性貧血;(2)患兒紅細(xì)胞未見球形棘型等形態(tài)異常,且紅細(xì)胞滲透脆性正常,支持紅細(xì)胞膜異常;檢測(cè)G6PD酶P5'N及PK酶活性均正常,支持以上酶缺乏;(3)血紅蛋白合成異常,患兒外周血涂片提示靶形及低色素非常明顯,慮Hb合成異?？赡苄暂^;但Hb電泳未發(fā)現(xiàn)異常,除外構(gòu)成Hb組分的肽鏈的異常;故溶血性貧血原因明,且以溶血性貧血足以解釋患兒低白蛋白血癥以及凝血象異常等全部癥狀,。

進(jìn)一步行尿篩查提示該患兒半乳糖半乳糖醇酪氨酸(Tyr)絲氨酸(Ser)蛋氨酸(Met)水平均增高,血串聯(lián)質(zhì)譜(Ms/Ms)分析結(jié)果示脂酰肉堿分布正常。氨基酸分析提示檸檬酸(Cit)98 nmol/ml(正常6~42 nmol/ml),而Cit/Ser1.81 nmol/ml (正常<0.18 nmol/ml)明顯升高,提示患兒為瓜氨酸血癥2型,。進(jìn)一步行基因檢查提示,患兒為來自其母親Ⅹ型[ⅣⅩ6+5G>A]突變和其父親[ⅩⅩⅩⅧ]突變的雜合子即[Ⅹ]/ [ⅩⅩⅩⅧ],?；純夯蜃儺愂莵碜愿改鸽p方成對(duì)的基因變異所致,而患兒父親的變異是一個(gè)新發(fā)現(xiàn)的基因突變。

結(jié)合患兒血氨血乳酸增高,臨床存在嚴(yán)重低蛋白血癥,慮為患兒氨基酸代謝異常導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成異常,包括低血紅蛋白低白蛋白以及低纖維蛋白原血癥,。而嚴(yán)重高間接膽紅素血癥恰恰是由于低蛋白血癥使其能結(jié)合成為直接膽紅素而量堆積引起黃疸,。故診斷瓜氨酸血癥2型明確。

【最終診斷】

瓜氨酸血癥2型

【結(jié)果】

但家長(zhǎng)因經(jīng)濟(jì)原因自動(dòng)出院,。2個(gè)月后患兒因“腦水腫”死于當(dāng)?shù)亍?/p>

【溶血性貧血病例分析討論】

瓜氨酸血癥極為罕見,。該病為常染色體隱性遺傳,由精氨酸琥珀酸合成酶(ASS) 基因缺陷所致。僅發(fā)生于父母雙方均攜帶此缺陷基因的后代,。據(jù)統(tǒng)計(jì)約25%發(fā)病,約50%成為缺陷基因攜帶者,。

根據(jù)病因瓜氨酸血癥被分為兩類,其中經(jīng)典型(1型3型) 為ASS基因突變導(dǎo)致ASS 缺乏;2型為SLC25A 13 基因突變導(dǎo)致線粒體天冬氨酸谷氨酸載體蛋白缺乏, 肝臟ASS 活性下降。迄今已發(fā)現(xiàn)16種SLC25A 13 基因突變, 其中851 del 4IVS11+ 1G> A 和1638 ins 23 較為常見,。

經(jīng)典型瓜氨酸血癥患者多在出生時(shí)起病,但癥狀可能在數(shù)天或數(shù)周內(nèi)被注意,嬰兒期死亡,。

瓜氨酸血癥2型即成人型患者個(gè)體差異很, 可于新生兒期至成人各時(shí)期發(fā)病, 多于青春期或成年期發(fā)病,一般高氨血癥較輕,呈間歇性出現(xiàn)。血尿瓜氨基酸濃度常為中等度增高, 精氨酸水平增高,。長(zhǎng)后半數(shù)溶血性貧血患者有嗜豆傾向,。多數(shù)瓜氨酸血癥患者起病隱匿, 臨床癥狀可見精神行為異常和智力障礙。瓜氨酸血癥患者常在一些誘因的作用下發(fā)病,高蛋白飲食發(fā)熱疲勞緊張飲酒肝功能異常及藥物等,。急性發(fā)作時(shí)可出現(xiàn)意識(shí)障礙昏迷猝死,。部分瓜氨酸血癥患者伴隨肝功能損害, 可出現(xiàn)類似肝腦綜合征樣表現(xiàn)。

本病瓜氨酸血癥極為罕見,極易誤診,。該例患兒的臨床表現(xiàn)與溶血性貧血極為相似,但溶血原因不明,。其診斷過程提示我們,兒童期起病的瓜氨酸血癥病例,臨床表現(xiàn)復(fù)雜,診斷困難,對(duì)于有黃疸,低蛋白血癥,血氨血乳酸增高等表現(xiàn)的患兒,應(yīng)慮到氨基酸代謝等疾病的可能,必要時(shí)做血尿氨基酸分析,肝臟活組織檢測(cè)等協(xié)助診斷。

【治療】

1. 飲食治療 飲食治療的原則是長(zhǎng)期堅(jiān)持低蛋白飲食,以及精氨酸補(bǔ)充治療為主,。其低蛋白量?jī)H能滿足機(jī)體對(duì)每日需要,包括精氨酸等,。急性發(fā)作時(shí)靜脈補(bǔ)充適量精氨酸葡萄糖及堿性液體。

2. 藥物治療 瓜氨酸血癥無特殊藥物治療,僅限于對(duì)癥處理,。其中包括降血氨治療,可給予精氨酸苯甲酸鈉苯乙酸鈉,。有文獻(xiàn)報(bào)告,輸注支鏈氨基酸可加重病情。

3. 透析 對(duì)于重癥瓜氨酸血癥患者,血氨升高顯著時(shí)可進(jìn)行血液或腹膜透析,。

4. 肝移植 本病的原因?yàn)槿硇院?或) 肝臟中的ASS 蛋白異常,因此,多數(shù)的保守治療是無效的,肝內(nèi)缺乏ASS 的根本治療是進(jìn)行肝移植,。

患者的預(yù)后取決于病型發(fā)現(xiàn)早晚與長(zhǎng)期治療3個(gè)方面?？傮w來講該病預(yù)后差,尿素循環(huán)中ASS 的缺陷,導(dǎo)致患者血尿及腦脊液中瓜氨酸均升高,尿素循環(huán)受阻引起高氨血癥,。臨床癥狀的嚴(yán)重程度與ASS活性缺陷的程度相平行,即ASS缺陷越嚴(yán)重,起病越早,癥狀越嚴(yán)重,病死率很高。有人統(tǒng)計(jì)該病患者從癥狀出現(xiàn)到死亡平均為26.4個(gè)月,。

【瓜氨酸血癥2型相關(guān)資料】

瓜氨酸血癥2型的病癥一般會(huì)在成年時(shí)出現(xiàn),，主要是影響神經(jīng)系統(tǒng)。特徵包括有精神錯(cuò)亂,、異常的行徑（如帶有侵略性,、過敏及過動(dòng)）,、癲癇及昏迷。這些徵狀亦是可以致命的,，且是因某些藥物,、感染及喝酒所引發(fā)。瓜氨酸血癥2型主要在日本發(fā)現(xiàn),，約每100,000至230,000的人口中就會(huì)有1人患上,。在東亞及中東等地區(qū)亦有這個(gè)病癥的報(bào)告?；騍LC25A1'的突變是引致瓜氨酸血癥2型的主因,。這個(gè)基因制造一種稱為檸檬素的蛋白質(zhì)，主要負(fù)責(zé)控制某些分子進(jìn)出線粒體,。這些分子對(duì)尿素循環(huán)十分重要,，亦會(huì)涉及制造蛋白質(zhì)及核苷酸。SLC25A1'的突變一般會(huì)阻止檸檬素的生成,，從而阻礙尿素循環(huán)及蛋白質(zhì)與核苷酸的生成,。這會(huì)導(dǎo)致氨及其他有毒物質(zhì)的水平上升，引發(fā)瓜氨酸血癥2型的病徵,。

在嬰兒時(shí)患有一種肝臟障礙,，稱為新生兒肝內(nèi)膽汁瘀積的人亦可能會(huì)患上瓜氨酸血癥2型。這種障礙阻止身體內(nèi)膽汁的流動(dòng),，并阻礙身體正常地吸收某些營(yíng)養(yǎng)物,。在很多情況下，病徵會(huì)在一年內(nèi)得到解決,。但是在一些年日後,，有些人亦會(huì)出現(xiàn)瓜氨酸血癥2型的病徵,。有研究顯示很多患有新生兒肝內(nèi)膽汁瘀積的嬰兒,，須患有瓜氨酸血癥2型的成年人一樣，有著SLC25A1'基因的突變