硝酸酯類藥物是目前應(yīng)用廣泛的治療冠心病的藥物之一，目前臨床常用的硝酸酯類藥物主要有3種,，短效的硝酸甘油,、長(zhǎng)效的硝酸異山梨酯（亦稱二硝酸異山梨酯）以及5-單硝酸異山梨酯。它們的基本作用是擴(kuò)張血管平滑肌,，從而達(dá)到改善心肌供血的作用,。本文簡(jiǎn)要介紹硝酸酯類藥在心血管疾病中的規(guī)范應(yīng)用

1        硝酸酯藥物的作用機(jī)理

　  硝酸酯在血管平滑肌與細(xì)胞內(nèi)的巰基結(jié)合,產(chǎn)生一氧化氮,形成硝基硫醇激活鳥苷酸環(huán)化酶,使鳥苷酸生成增加,促使平滑肌鈣離子內(nèi)流減少,血管平滑肌松弛使血管擴(kuò)張。另外,硝酸甘油在體內(nèi)有抑制血小板活化作用,機(jī)制為在代謝過(guò)程中產(chǎn)生一氧化氮通過(guò)與血小板膜上特異硝酸酯受體巰基結(jié)合,激活鳥苷酸環(huán)化酶,使磷酸鳥苷轉(zhuǎn)化為環(huán)磷酸鳥苷,使血小板內(nèi)游離鈣減少?gòu)亩种蒲“骞δ?。硝酸酯類藥物釋放的一氧化氮,，?jīng)抑制腫瘤壞死因子和白介素一1介導(dǎo)的粘附分子，減少單核和中性粒細(xì)胞跨內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入內(nèi)膜,，起到阻斷動(dòng)脈粥樣硬化的作用,。

 硝酸酯藥物的血管擴(kuò)張作用呈劑量依賴性。小劑量時(shí),，主要擴(kuò)張大的容量靜脈,，降低心臟前負(fù)荷，使得回心血量下降,，降低左室舒張末壓,。中等劑量時(shí)，選擇性擴(kuò)張大,、中動(dòng)脈（如心外膜大的冠脈）,，有利于血液向缺血區(qū)的流動(dòng)，增加灌注與供氧,，擴(kuò)張側(cè)支血管并預(yù)防或逆轉(zhuǎn)冠脈痙攣,。大劑量時(shí)，擴(kuò)張阻力小動(dòng)脈,，使血壓下降,，降低心臟后負(fù)荷，使心肌需氧量進(jìn)一步下降,，有利于控制血壓急性升高,，并降低肺毛壓，治療肺水腫,。

2        藥代動(dòng)力學(xué)（詳見表1）

表一硝酸酯藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

值得注意的是,，5-單硝酸異山梨酯的口服制劑無(wú)肝臟的首過(guò)效應(yīng)，而其靜脈制劑起效及達(dá)峰時(shí)間均明顯延遲于同等劑量的口服制劑,。藥代動(dòng)力學(xué)研究發(fā)現(xiàn),，只有當(dāng)5－單硝酸異山梨酯的靜脈劑量達(dá)到20mg/h(滴注1小時(shí))時(shí),，才和一次口服20mg后的血藥濃度曲線相吻合。但在這時(shí)候,，無(wú)論是從用藥的安全性,，還是從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度，都應(yīng)該用口服制劑來(lái)替代靜脈制劑,。因此應(yīng)摒棄 5-單硝酸異山梨酯靜脈劑型,。

3        硝酸酯在冠心病中的應(yīng)用

1）      急性冠脈綜合征

無(wú)論是ST段抬高急性心肌梗死，還是非ST段抬高的急性冠脈綜合征,，指南均建議給予口服或靜脈硝酸酯類處理急性心肌缺血（I類適應(yīng)癥）,。若患者存在持續(xù)缺血，推薦使用靜脈制劑,，硝酸甘油起始劑量5～10ug/min,，每3-5分鐘以5～10ug/min遞增劑量。最高可達(dá)200ug/min,。劑量調(diào)整主要依據(jù)缺血癥狀和體征的改善以及是否達(dá)到血壓效應(yīng)。若缺血癥狀或體征無(wú)減輕,，逐漸遞增劑量至出現(xiàn)血壓效應(yīng),，既往血壓正常者收縮壓不應(yīng)降至110 mmHg以下，高血壓患者,，平均動(dòng)脈壓的下降幅度不應(yīng)超過(guò)25％,。在靜脈點(diǎn)滴的過(guò)程中，應(yīng)避免僅以很小劑量維持,、不監(jiān)測(cè)血壓心率,、無(wú)明確效果評(píng)定的使用方式。連續(xù)靜脈滴注24小時(shí)可產(chǎn)生耐藥,，因此缺血癥狀一旦緩解,，應(yīng)盡快逐漸減量，改為口服藥物維持,。

2）      慢性穩(wěn)定性心絞痛

此類患者抗心絞痛治療常采用聯(lián)合用藥,。β受體阻滯劑與硝酸酯聯(lián)合可相互取長(zhǎng)補(bǔ)短。硝酸酯降低血壓和心臟后負(fù)荷后,，可反射性增加交感活性,，使心肌收縮力增強(qiáng)、心率增快,，削弱其降低心肌耗氧量的作用,，而β受體阻滯劑可抵消這一不良反應(yīng)；β受體阻滯劑通過(guò)抑制心肌收縮力,、減慢心室率等,，可顯著降低心肌做功和耗氧量,，但心率減慢，伴隨舒張期延長(zhǎng),，回心血量增加,，使左心室舒張末期容積和室壁張力增加，部分抵消了其降低心肌氧耗的作用,，硝酸酯擴(kuò)張靜脈血管,，使回心血量減少，可克服β受體阻滯劑的這一不利因素,。表2 為抗心肌缺血治療的常用硝酸酯類藥物及劑量,。

表2 抗心肌缺血治療的常用硝酸酯藥物及劑量

4        硝酸酯在心力衰竭中的應(yīng)用

歐洲急性心力衰竭指南提出,，硝酸酯類逐漸滴定至血流動(dòng)力學(xué)可耐受的最大劑量合并小劑量利尿劑治療優(yōu)于單純大劑量的利尿劑（I類適應(yīng)癥,，證據(jù)級(jí)別 B），而且在急性冠脈綜合征所致急性左心衰時(shí)硝酸酯類優(yōu)于硝普納（后者由于存在冠脈竊血）,。在急性心力衰竭時(shí),，硝酸酯類主要通過(guò)降低外周血管阻力,、降低左室壓力、增加心輸出量,、降低肺毛細(xì)血管楔壓而發(fā)揮作用,。通常硝酸甘油自10～20ug/min起始，最高可增至200ug/min,。硝酸異山梨酯自1mg/h起始,，最高可致8-10mg/h。用藥時(shí)監(jiān)測(cè)患者的血壓和心率,。

5. 硝酸酯在高血壓危象中的應(yīng)用

靜脈滴注硝酸甘油是指南推薦的為數(shù)不多的治療高血壓危象的靜脈制劑之一,，從5ug/min起始，用藥過(guò)程中持續(xù)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血壓,，避免使血壓急劇過(guò)度下降,，逐漸遞增劑量，上限一般為100ug/min,。

5        硝酸酯耐藥

是指連續(xù)用藥48~ 72h后, 其抗心肌缺血及擴(kuò)血管效應(yīng)的降低或消失,。在硝酸酯類耐藥現(xiàn)象中有假性和真性耐藥。假性耐藥是指因血管外因素所致, 發(fā)生在硝酸甘油治療早期( 24~ 48h), 即一開始大劑量的硝酸酯類就無(wú)血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng), 常見于伴有右房高壓或周圍水腫的慢性心力衰竭患者,。如果開始使用靜脈硝酸甘油無(wú)反應(yīng), 即為假性耐藥,可用利尿劑來(lái)克服假性耐藥現(xiàn)象,。真性耐藥是血管自身因素所致，其發(fā)生,、消失均迅速, 可能與血管平滑肌細(xì)胞對(duì)一氧化氮的作用減弱或消失,、血管平滑肌產(chǎn)生巰基受限或耗竭等因素有關(guān)。任何硝酸酯類制劑不正確使用均有可能產(chǎn)生耐藥,，如連續(xù)24小時(shí)靜脈滴注硝酸甘油,，口服,、靜脈、透皮貼聯(lián)合使用等,。

合理用藥是防止硝酸酯耐藥性最主要的臨床理念,，即通過(guò)提供硝酸酯空白間期而不是長(zhǎng)期連續(xù)用藥來(lái)實(shí)現(xiàn)，一般需提供8~12 小時(shí)的低硝酸酯或無(wú)硝酸酯間期,，期間可用β阻滯劑或鈣拮抗劑預(yù)防心肌缺血發(fā)作,。

總之，硝酸酯是臨床上應(yīng)用多年的藥物,，但在使用中仍存在很多不正確,、不規(guī)范之處，臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)充分了解藥物的適應(yīng)癥,、用藥方法,、劑型選擇、耐藥的預(yù)防等知識(shí),，從而能夠合理規(guī)范的用藥,。