一、腫瘤標(biāo)志物的定義

腫瘤標(biāo)志物就是由腫瘤細(xì)胞基因表達(dá)而合成和分泌的,，或者由機(jī)體對(duì)腫瘤反應(yīng)而異常產(chǎn)生并且升高的一些物質(zhì),，主要包括：蛋白質(zhì)、激素,、酶及癌基因產(chǎn)物等,。這些物質(zhì)可以存在于患者的血液、體液,、細(xì)胞或組織中,，通過生化,、免疫及分子生物學(xué)方法可以檢測到它的存在。腫瘤標(biāo)志物的檢測可用于腫瘤的輔助診斷,、鑒別診斷,、觀察療效、監(jiān)測復(fù)發(fā)以及預(yù)后評(píng)價(jià)方面,。

二,、腫瘤標(biāo)志物的分類

（一）根據(jù)來源分類

根據(jù)來源，腫瘤標(biāo)志物可分為由腫瘤細(xì)胞分泌的標(biāo)志物和宿主反應(yīng)標(biāo)志物,。

1.由腫瘤細(xì)胞分泌的標(biāo)志物

（1）分化抗原標(biāo)志物（細(xì)胞角蛋白,、波形蛋白、平滑肌細(xì)胞抗原）,；

（2）胚胎抗原標(biāo)志物（AFP,、CEA等）；

（3）糖脂或糖蛋白類 (CA125,、CA19-9,、CA15-3、CA724）,；

（4）酶類標(biāo)志物（端粒酶,、COX2等）；

（5）激素類標(biāo)志物（HCG）,；

（6）腫瘤相關(guān)抗原（SCC）,；

（7）基因類標(biāo)志物（P53、BCL－2）,。

2.宿主反應(yīng)標(biāo)志物

（1）β２-MG,；（2）IL-2R：（3）TNF。

（二）根據(jù)用途

根據(jù)用途可分為傳統(tǒng)標(biāo)記物和新型標(biāo)記物,。

1.傳統(tǒng)標(biāo)記物

（1）用于腫瘤診斷和隨診,；

（2）用于甄別腫瘤組織來源：判斷它是上皮性的，還是間隔性的,，還是混合型的,。

2.新型標(biāo)記物

（1）用于判斷腫瘤的生物學(xué)行為：比如說它的侵襲行為，黏附行為,，血管形成能力的行為等等,；

（2）用于對(duì)高危人群進(jìn)行篩查：比如說遺傳性卵巢綜合征它的一些相關(guān)基因的檢測。

三,、婦科腫瘤臨床常用的標(biāo)志物

（一）CA12-5（卵巢癌抗原）

CA12-5是卵巢癌的一個(gè)抗原,，也是一個(gè)卵巢癌的一個(gè)標(biāo)記物，是目前應(yīng)用最廣泛的一種卵巢癌的標(biāo)記物,，是一種糖蛋白,。它主要有下面三方面作用,。

1.早期診斷

CA125升高比臨床上檢測到腫瘤早3-6個(gè)月，CA125對(duì)卵巢非粘液上皮癌,，包括子宮內(nèi)膜癌,、移行性細(xì)胞癌等等,，它的敏感性比較高,，設(shè)定的高限值一般定為35個(gè)單位每毫升。它對(duì)1期的卵排的敏感性達(dá)到50%到60%,，而對(duì)二期到四期敏感性超過80%,。

然而，CA125的特異性差,。24%的子宮內(nèi)膜異位癥患者的CA125會(huì)升高,，但它通常不會(huì)高過200，通常是在100左右,，或者幾十到一百左右,。10%的子宮肌瘤的患者它的CA125也可以升高。另外,，一些肝腎功能障礙的疾病,，肝硬化腹水和結(jié)核當(dāng)中，CA125也可以升高,。

2.判斷療效：

CA125還用于判斷手術(shù)化療的效果,。手術(shù)和化療后，完全緩解和部分緩解者CA125穩(wěn)定下降,，而病情穩(wěn)定和進(jìn)展者CA125下降通常不好,。一般認(rèn)為，2到3個(gè)療程的化療后,，CA125應(yīng)降至正常才提示治療有效,，如果沒有達(dá)到這個(gè)要求，也至少在每個(gè)療程結(jié)束以后,，與前一個(gè)療程相比,，其CA125下降超過一半也認(rèn)為化療有效。

3.病情監(jiān)測

CA125還可以進(jìn)行病情檢測,。一般如果患者在手術(shù)化療以后CA125會(huì)低于幾十,，十幾甚至更低，而如果它的CA125高于20,，就要引起重視,，提示患者有可能復(fù)發(fā)。實(shí)際上CA125的升高是判斷卵巢癌復(fù)發(fā)的定性指標(biāo)當(dāng)中的一個(gè),。除了CA125升高之外,，還有臨床檢查發(fā)現(xiàn)包塊,、不明原因的腹水、胸水等,。

除了在卵巢癌當(dāng)中應(yīng)用比較廣泛以外,，目前認(rèn)為子宮內(nèi)膜癌中，CA125也是一個(gè)比較有用的指標(biāo),。早期子宮內(nèi)膜癌CA125不一定升高,，晚期可能升高。這些患者通常是一些子宮體積比較大,，宮腔內(nèi)的癌細(xì)胞比較多,，或者轉(zhuǎn)移到了腹膜，引起腹膜的改變,，這個(gè)時(shí)候CA125升高,。因此在診斷當(dāng)中，CA125升高,，除了是一種特殊類型的子宮內(nèi)膜癌,，比如說卵巢子宮內(nèi)膜癌，還有就是癌癥晚期,。實(shí)際上CA125在病情監(jiān)測中的應(yīng)用更多,。目前在子宮內(nèi)膜癌的病情檢測當(dāng)中，一般都要查CA125,。

除了子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌以外,，目前宮頸癌的檢測當(dāng)中也開始使用CA125，當(dāng)然它主要適用于宮頸的腺癌,。

（二）HE4（人附睪分泌性蛋白E4）

HE4主要在生殖道的腺上皮中高表達(dá),，包括宮頸粘膜腺體，內(nèi)膜腺體和輸卵管以及巴氏腺,。它的敏感性與CA125相當(dāng),，但特異性更高。在漿液性癌的表達(dá)最高,，在子宮內(nèi)膜樣癌和透明細(xì)胞癌中都檢測到HE4 的表達(dá),。

（三）巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）

對(duì)于卵巢癌來說，M-CSF正常值上限2.5ng/L,。臨床有癥狀但CA125水平正常的患者中,，56%M-CSF升高，診斷時(shí)是CA125的良好補(bǔ)充,。也就是說有些患者CA125可以不高,，但是MSF會(huì)升高。

M-CSF的其半衰期較CA125短,，對(duì)于術(shù)后或化療后殘余病灶,，M-CSF比CA125更準(zhǔn)確,。

另外，M-CSF可用于區(qū)分成熟囊性畸胎瘤是否惡變,，因?yàn)橛?%左右會(huì)惡變,。但是不是發(fā)生了惡變，我們以前判斷的經(jīng)驗(yàn)是如果患者年齡大,，近期生長比較快,，那么我們說惡性的可能性比較大，實(shí)際上如果檢測了M-CSF就會(huì)發(fā)現(xiàn)在惡變的患者當(dāng)中,，71%的患者會(huì)高于正常值,，而沒有惡變的患者中有13.5%高于正常值。

惡性生殖細(xì)胞腫瘤中M-CSF也升高,，特別是對(duì)于無性細(xì)胞瘤，有很高的特異性和靈敏度,。在卵巢的惡性生殖細(xì)胞腫瘤中,，如果是一個(gè)卵巢絨癌或者一個(gè)胚胎癌，它一個(gè)很特異的標(biāo)記物就是HCE,，如果是內(nèi)胚竇瘤,，它也有一個(gè)很特性的標(biāo)記物，就是RYP（甲鈦蛋白）,，但是對(duì)于無性細(xì)胞瘤,，目前認(rèn)為它有很少，幾乎沒有一個(gè)特性的標(biāo)記物,。所以,，我們檢測M-CSF可以幫助診斷。

最近也發(fā)現(xiàn)在宮頸癌,、子宮內(nèi)膜癌當(dāng)中M-其CSF也升高,，也逐漸作為腫瘤標(biāo)記物在開展應(yīng)用。

（四）CEA

CEA是一種糖蛋白,，存在于胚胎胃腸粘膜上皮和一些惡性組織的細(xì)胞表面,，它是多種腫瘤的標(biāo)志物，特異性較差,。結(jié)腸癌,、胰腺癌、乳腺癌,、肺癌,、甲狀腺髓樣癌均可見CEA升高。對(duì)于盆腔包塊,，如果CEA升高,，應(yīng)對(duì)胃腸道和其他部位進(jìn)行仔細(xì)檢查,。

（五）CA19-9（胃腸癌抗原）

CA199是胃腸道癌的一個(gè)特異性的標(biāo)記物，是一種含唾液酸的神經(jīng)節(jié)苷脂,，主要由消化道腫瘤細(xì)胞分泌,。它是胰腺癌的腫瘤標(biāo)記物，但腸癌,、膽囊癌,、胃癌、肝癌和肺癌也可增高,。

（六）CA15-3（乳腺癌抗原）

CA153是乳腺癌抗原,，為多形上皮粘蛋白，是乳腺癌的腫瘤標(biāo)志物,，還存在于卵巢癌和胰腺癌當(dāng)中,。

總之對(duì)于卵巢上皮而言，我們需要有多種腫瘤標(biāo)記物聯(lián)合檢測,，如果這個(gè)患者CA125不高,，我們除了檢測CA125以外，還要檢測CA199,、CA153,，M-CSF這幾個(gè)標(biāo)志物，通過這幾個(gè)標(biāo)志物的聯(lián)合檢查判斷病人的組織來源,。

（七）AFP

AFP是一種糖蛋白,，由卵黃囊及胚胎干細(xì)胞產(chǎn)生；是原發(fā)性肝癌的標(biāo)志物,。在卵巢癌當(dāng)中的惡性生殖細(xì)胞腫瘤中,，它是內(nèi)胚竇瘤和胚胎癌的特異性標(biāo)志物。

（八）HCG

HCG是一種由滋養(yǎng)細(xì)胞分泌的糖蛋白激素,。它是妊娠的標(biāo)志物,，也是滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤、卵巢絨癌,、胚胎癌的標(biāo)記物,。

前面提到，如果以CA125來判斷療效,，一個(gè)療程以后與上一個(gè)療程比較,，它的值降低了50%才認(rèn)為是有效。但是對(duì)RFP和HCG僅僅降低50%是不夠的,，我們認(rèn)為要有效的話,，它的降低要十倍十倍的下降，如果以前是幾千、幾百,，這就要倍數(shù)的下降,。

（九）雌激素/孕激素/雄激素

卵巢性索間質(zhì)腫瘤有分泌激素的能力，會(huì)導(dǎo)致血清性激素水平升高,，并出現(xiàn)相應(yīng)的癥狀,，比如說不規(guī)則陰道出血，或者是絕經(jīng)后出血,，或者是出現(xiàn)男性化的一些表現(xiàn),。如果這個(gè)患者有不規(guī)則的陰道出血，診刮正常,，卵巢有包塊,，那么就要想到有卵巢性索間質(zhì)腫瘤的可能。

（十）抑制素（inhibin）

抑制素是由卵巢顆粒細(xì)胞分泌的多肽類激素,。目前主要是作為卵巢顆粒細(xì)胞瘤的標(biāo)志物,。

（十一）抗苗勒管激素（AMH）

抗苗勒管激素僅由顆粒細(xì)胞產(chǎn)生，對(duì)卵巢顆粒細(xì)胞瘤的特異性高,。

（十二）鱗狀細(xì)胞癌抗原（SCCA）

鱗狀細(xì)胞癌抗原分子量為48000,。血清中SCCA的上限為2.5 ug/L。目前用于宮頸癌的診斷和病情監(jiān)測,。

但具體的，比如說宮頸癌分期是不是平行,，跟腫瘤復(fù)發(fā)是不是很符合,，目前還在研究當(dāng)中。

（十三）神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）

神經(jīng)元特異性烯醇化酶是一種糖酵解途徑中的酶,，它是惡性黑色素瘤的標(biāo)志物,。

（十四）人乳頭瘤病毒（HPV）

人乳頭瘤病毒（HPV）不是一種生化的物質(zhì)，而是一種病毒,。16,，18是引起宮頸癌的致病性病毒。已經(jīng)證實(shí),，HPV感染與宮頸癌有明確的因果關(guān)系,。2008年的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者是德國的豪森教授，他的主要貢獻(xiàn)就是在于他證實(shí)了HPV感染和宮頸癌有明確的因果關(guān)系,。但實(shí)際上HPV感染如何引起的宮頸癌,，目前還是一個(gè)沒有搞清楚的問題。

HPV的檢測方法多樣,，其中HC2（雜交捕獲的II代HPV-DNA檢測）是目前最先進(jìn)的方法,。它除了現(xiàn)實(shí)陽性和陰性以外，對(duì)陽性的標(biāo)本會(huì)檢測出具體的值,，比如說幾十,、幾百甚至幾千,。

四、其他標(biāo)記物

除了前面提到的一些臨床上已經(jīng)用的比較多的標(biāo)記物以外,，還有一些其他的標(biāo)記物,。

（一）甄別腫瘤組織來源的標(biāo)志物

1. 上皮來源標(biāo)志物：上皮細(xì)胞膜抗原(EMA)和Ber-EP4；細(xì)胞角蛋白（Cytokeratins）,。

2. 間質(zhì)來源標(biāo)志物：波形蛋白（Vimentin）,。

3. 平滑肌來源標(biāo)志物：SMA

4. 間皮來源標(biāo)志物：鈣網(wǎng)膜蛋白（Calretinin）；間皮素（Mesothelin）,。

這些標(biāo)志物我們通常不用它來作為診斷,，它的作用是在免疫當(dāng)中使用。如果一個(gè)腫瘤我們不能通過常規(guī)的HE染色來判斷它的組織來源,，我們就可以通過這里提到的來源標(biāo)記物進(jìn)行一些廣泛的免疫和染色,，根據(jù)這些結(jié)果來判斷腫瘤的組織來源。

（二）判斷腫瘤生物學(xué)行為的標(biāo)志物（增殖,、粘附及血管形成）

目前研究比較多的是判斷腫瘤生物學(xué)行為的標(biāo)志物,，這些生物行為包括增殖、粘附和血管形成,。它在過程當(dāng)中都會(huì)涉及一些觀念的分子和酶,，通過檢測這些過程中的重要分子和酶來判斷腫瘤的一些生物學(xué)的行為。這些標(biāo)志物有以下幾種,。

（1）Ki67 (MIB1)：是一個(gè)增殖細(xì)胞的核抗原,，如果患者的腫瘤標(biāo)本當(dāng)中Ki67比較高，增殖指數(shù)高,，那么證明這個(gè)種子生長比較活躍,，那么將來復(fù)發(fā)的可能性比較大。

（2）人表皮生長因子受體（HER-2/neu）：也是和增殖有關(guān)的一類物質(zhì),，如果它高度表達(dá)也證明這個(gè)腫瘤增殖能力比較強(qiáng),。

（3）基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）和組織抑制劑（TIMPs）：侵襲涉及到腫瘤細(xì)胞對(duì)細(xì)胞基質(zhì)的降解，細(xì)胞基質(zhì)的降解涉及到基質(zhì)金屬蛋白酶,、MMPs和它的組織抑制劑MIMPs,。通常認(rèn)為，如果腫瘤組織當(dāng)中的MMPS的過渡表達(dá),，這種腫瘤的侵蝕能力比較強(qiáng),，轉(zhuǎn)移能力也比較強(qiáng)。

（4）血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)及其受體（VEGFR）：是目前研究最多的一種腫瘤的血管生長因子,，在很多的腫瘤組織當(dāng)中和血清中都發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮因子的升高,。在腫瘤當(dāng)中它還是一個(gè)獨(dú)立的指標(biāo)，比如有些研究認(rèn)為血液的VEGF水平和患者的愈后有關(guān)，如果患者的VEGF高,，那么證明這個(gè)患者以后復(fù)發(fā)可能性比較大,，存活可能性比較小，存活時(shí)間比較短,。

微血管密度MVD：嚴(yán)格來說它不是一種腫瘤標(biāo)記物,，它是通過一些抗體（如說CD31，CD34,，CD105等物質(zhì)）來染色腫瘤的微血管以檢測血管的密度,，一般來說腫瘤的微血管密度越高，那么證明腫瘤的血管形成越強(qiáng),，它以后復(fù)發(fā)的可能性就越大,，生存的時(shí)間就比較短。

（三）腫瘤研究中的分子生物學(xué)檢測

總體來說,，癌癥的病理從分子生物學(xué)角度看,，主要是多階段，多步驟的累積性的DNA突變,，或調(diào)控細(xì)胞分化生長功能的基因所造成,，包括原癌基因激活、抑癌基因抑制,、妨礙DNA復(fù)制修復(fù)的穩(wěn)定性,。通過這些基因的一些檢測來判斷腫瘤在一些高危患者中是否有發(fā)生腫瘤,，或者腫瘤是否會(huì)進(jìn)展,。

與腫瘤發(fā)病相關(guān)的基因有：

1. 抑癌基因：BRCA1 和 BRCA2——這是一些卵巢癌相關(guān)的兩個(gè)基因；p53,；p16。

2. 原癌基因：BCL-2,；RAS,。

這些檢測目前還處于實(shí)驗(yàn)室階段，要運(yùn)用到臨床還有很長的時(shí)間,。盡管它們是標(biāo)記物,，也是一種新型的標(biāo)記物，但它們目前檢測起來比較麻煩,，它們的臨床意義還有待證實(shí),。

五、婦科腫瘤標(biāo)記物小結(jié)

（1）目前婦科腫瘤標(biāo)志物的研究主要集中在卵巢癌中,，其余癌瘤標(biāo)志物較少,。

（2）CA系列（CA125、CA199、CA153,、CEA）,、AFP、HCG,、卵巢性激素,、SCCA是目前臨床上應(yīng)用最廣的標(biāo)志物。

（3）其他標(biāo)記物,，很多都還在實(shí)驗(yàn)室階段,，尚未進(jìn)入臨床或剛進(jìn)入臨床。

（4）CA125對(duì)卵巢非粘液癌（漿乳癌,、子宮內(nèi)膜樣癌,，移行細(xì)胞癌）的敏感性好，對(duì)卵巢粘液癌和透明細(xì)胞癌的敏感性差,。

（5）CA125在卵巢癌的診斷,、療效判斷、病情監(jiān)測,、子宮內(nèi)膜癌和宮頸癌的病情監(jiān)測中均有應(yīng)用,。

（6）HE4和M-CSF是近年應(yīng)用較廣泛的卵巢腫瘤標(biāo)志物。

（7）對(duì)于卵巢包塊,，如果CA125不高,，需要檢查CEA、CA199,、CA153等標(biāo)志物,，以明確是否為粘液瘤或胃腸道和乳腺轉(zhuǎn)移的腫瘤。

（8）HCG和AFP是生殖細(xì)胞腫瘤的標(biāo)記物,。

（9）卵巢性激素升高是性索間質(zhì)細(xì)胞腫瘤的信號(hào),。

（10）對(duì)于子宮內(nèi)膜癌，CA125有一定價(jià)值,，但重視絕經(jīng)后出血和不規(guī)則陰道出血,、及時(shí)診刮更為重要。

（11）SCCA對(duì)于宮頸癌有一定價(jià)值,，但宮頸細(xì)胞學(xué)檢查和HPV-DNA檢測更為重要,。

（12）對(duì)于外陰、陰道和宮頸,，標(biāo)志物少,，定期檢查即可早期發(fā)現(xiàn)腫瘤。