抗生素?一個遠(yuǎn)去的時代（二）
2014-01-17?醫(yī)藥銷售?醫(yī)才獵頭眾所周知,，抗生素市場中曾經(jīng)風(fēng)靡一時的品牌產(chǎn)品,，幾乎都是由外企最先炒作起來的，例如,，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（輝瑞）,、頭孢他啶（葛蘭素）,、頭孢呋辛（葛蘭素）、頭孢曲松（羅氏）,、頭孢克洛（禮來）。?我在輝瑞做抗生素的時候,，對抗生素市場的了解基本上局限在外資品牌,。后來，開始接觸國產(chǎn)仿制品,，視野隨之?dāng)U大到了整個抗生素市場,，這個時候我才覺得以前的圈子是多么的局促?？v觀整個頭孢類抗生素市場2008年度銷售金額前20名（按商品名用藥金額排名）榜單,，走品牌推廣路線的產(chǎn)品，也就只有輝瑞的舒普深（頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉）,、羅氏的羅氏芬（頭孢曲松）,、禮來的希克勞（頭孢克肟）這3個品牌而已,。整個抗生素市場,，已經(jīng)被招商代理渠道所網(wǎng)羅。?頭孢菌素作為抗生素市場的主力,，與青霉素相比,，具有抗菌譜廣、組織分布廣,、對多種b-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定,、過敏性休克的發(fā)生率低等優(yōu)點，所以在臨床上備受推崇,。自從1964年禮來公司的全球第一個頭孢菌素頭孢噻吩上市以來,，頭孢類抗生素已經(jīng)發(fā)展為60多個成員所組成的龐大家族，從第一代頭孢走到第五代頭孢,，從大頭孢時代走到小頭孢時代,。?可是，外資也好,，國產(chǎn)也罷,。所有的繁蕪，在人們對抗生素耐藥率節(jié)節(jié)攀高的恐慌中,，在一次次抗生素藥品的價格和臨床管制措施前,，都將一一淡為云煙。今年即將出臺的《頭孢菌素分級管理規(guī)定》,，猶如利劍出鞘,，肅殺之勢盡顯,，人人自危。頭孢菌素市場,，誠可謂食之無味,，棄之可惜。?頭孢菌素市場退潮,，?？扑幨袌龅母偁巹荼厝遮叞兹栈４蠓采裰沁€清醒的企業(yè),，到了這般田地,，大概沒有不想轉(zhuǎn)型的。但是,，戰(zhàn)略轉(zhuǎn)型畢竟不可一蹴而就,。無論頭孢菌素市場再怎么萎縮，瘦死的駱駝終究比馬大,，如果守不住頭孢菌素市場,，就打不贏專科市場的攻堅戰(zhàn),。索性,，我這個尚未白頭的宮女，今兒在這裝老扮老,，侃侃天寶年間的頭孢舊事,，提供一些討論的素材，看看在這個日趨理性的市場中,，如何更好地把握產(chǎn)品特性,，以攻為守吧。?我們知道,，頭孢菌素市場在2006年期間曾出現(xiàn)一個重要分水嶺,，那就是大頭孢到小頭孢的切換。原因在于,，2004-2006年幾年間,，發(fā)改委連續(xù)數(shù)次強(qiáng)制抗生素降價。因此,，銷量居前的所謂大頭孢,，即上述的頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、頭孢他啶,、頭孢呋辛,、頭孢曲松、頭孢克洛,、頭孢噻肟,、頭孢氨芐等品種,，在醫(yī)院用藥市場開始出現(xiàn)大幅度滑坡。當(dāng)然,，這其中也有一些大頭孢產(chǎn)品因為取得單獨定價的資格,，特別是外資企業(yè)，反倒因此過了好幾年舒服日子,。這就不在討論范疇以內(nèi),，一筆略過。?大頭孢讓位,，小頭孢就趁勢崛起了。這幾年間,，把握住這個市場變化節(jié)奏的工業(yè)企業(yè)和招商企業(yè),，各張旗鼓，漸成諸侯之勢?，F(xiàn)在回頭看來,，市場變化往往就在那一瞬間，把握機(jī)會的能力,、運氣和勇氣則是決勝成敗之關(guān)鍵,，興得快，亡也快,。?小頭孢跟大頭孢相比,，優(yōu)勢在哪呢？很多人的第一反應(yīng)往往是價格,。但是,，價格以外的其他原因也不可忽視。藥品畢竟不同其他日用商品,，如果沒有自身優(yōu)勢,，定價再高也是扶不起的阿斗。那么,，這些后來居上的小頭孢,，具有什么樣的產(chǎn)品特性呢？?首先,，在大頭孢泛濫的年代,，小頭孢應(yīng)用較少，避免了高耐藥的風(fēng)險,。?其次,，小頭孢菌素不乏對腸球菌屬、厭氧菌,、耐甲氧西林葡萄球菌,、產(chǎn)ESBLs革蘭陰性桿菌等棘手菌種的個中好手,。?第三，小頭孢多為衍生物,，其衍生基團(tuán)如肟基,、甲氧基等化學(xué)結(jié)構(gòu)使其具有了較好的耐酶性能。?第四,，手術(shù)預(yù)防用藥一度成為用藥大戶,，這正是二代小頭孢暢銷的原因。?下面,，不妨一起喝杯茶,，分類聊聊市場暢銷的小頭孢品種。?1,、一,、二代小頭孢（頭孢替安、頭孢孟多,、頭孢唑啉,、頭孢硫咪、頭孢替唑等）?頭孢替安在2009年的頭孢菌素制劑市場中位居第1,，其中,，哈藥的頭孢替安，在《2008年抽樣醫(yī)院銷售額領(lǐng)先前20名頭孢藥物品牌》中,，以4.41%的市場份額,，也是排名第1。頭孢替安從療效上比較起來,，是不如頭孢呋辛的,，銷量卻后來居上。這就很容易招致瓜田李下的話柄,，引人發(fā)出 “劣幣驅(qū)逐良幣”的非議,。?頭孢孟多，同樣是一個暢銷品種,，在我看來,，此君的成名路和頭孢替安異曲同工，在此就不多贅述了,。?頭孢唑啉在2009年的頭孢菌素制劑市場中位居17,，其中，三九九新的頭孢唑啉（新泰林）,，在《2008年抽樣醫(yī)院銷售額領(lǐng)先前20名頭孢藥物品牌》中,，以2.21%的市場份額排名第7。這應(yīng)該歸功于三九九新在這個品種上的技術(shù)創(chuàng)新,，生產(chǎn)出質(zhì)量更加穩(wěn)定的五水頭孢唑啉鈉,，堪稱技術(shù)創(chuàng)新之典范,。?頭孢硫咪在2009年的頭孢菌素制劑市場中位居14，其中,，白云山的頭孢硫咪（仙力素）,，在《2008年抽樣醫(yī)院銷售額領(lǐng)先親前20名頭孢藥物品牌》中，以2.29%的市場份額排名第6,。這主要是因為這個產(chǎn)品對耐甲氧西林葡萄球菌和腸球菌都比較敏感,，正符合手術(shù)預(yù)防用藥的需求。?值得一提的是頭孢替唑,。這個品種在通用名品種的銷售排行榜中名不見經(jīng)傳,，可是，哈藥的頭孢替唑鈉（益替欣）,，在《2008年抽樣醫(yī)院銷售額領(lǐng)先前20名頭孢藥物品牌》中,，卻以1.21%的市場份額排名17，這不能不讓人嘆服品牌的力量,。這個例子告訴我們，雖然單品種的全國市場份額很小,，但是,，假如一個品牌能單獨啃掉這個小市場，容量也是蔚為可觀,。?2,、頭霉素類抗生素（頭孢美唑、頭孢西丁和頭孢米諾）?頭霉素類抗生素,，打個形象的比方,，就是二代頭孢的升級版。它們在臨床上的適應(yīng)癥涵蓋了二代頭孢的適應(yīng)癥,，同時對厭氧菌的混合感染,、產(chǎn)ESBLs革蘭陰性桿菌感染有較好的療效。其中值得一提的就是它們對產(chǎn)ESBLs菌的療效,。?細(xì)菌耐藥日益嚴(yán)重,，原因就是產(chǎn)生了耐藥β-內(nèi)酰胺酶。其中一種耐藥酶為超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBL),，這是一種能水解頭孢噻肟,，頭孢他啶，頭孢三嗪等第三代頭孢菌素及氨曲南等單環(huán)類抗生素,，并介導(dǎo)細(xì)菌對這些抗生素耐藥的β-內(nèi)酰胺酶,。輝瑞和默沙東經(jīng)常炒作這個耐藥酶推廣舒普深和泰能。因為美國臨床實驗室標(biāo)準(zhǔn)化委員會提出了一個對這兩個產(chǎn)品有利的建議：當(dāng)懷疑產(chǎn)ESBL時,，不管體外敏感與否,，應(yīng)避免使用除頭霉菌素,，碳青霉烯類，β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑以外的其他頭孢菌素,。?這種提法顯然非常有利于頭霉菌素,，碳青霉烯類，β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑,?？股睾芏鄷r候都屬于經(jīng)驗性用藥，在抗生素耐藥率越來越高的今天,，同屬于頭霉素類的頭孢美唑,、頭孢西丁和頭孢米諾自然就受到特別的青睞。?頭霉素類抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)與頭孢菌素相似,，但在頭孢烯母核(7ACA)的7位碳上引入7a-甲氧基,，從而增強(qiáng)其對口內(nèi)酰胺酶和ESBLs的穩(wěn)定性，使頭孢美唑和頭孢西丁對上述細(xì)菌的抗菌作用優(yōu)于第二,、三代頭孢菌素,。?上海華山醫(yī)院2009年報道，頭孢美唑?qū)Ξa(chǎn)ESBLs 菌株的作用優(yōu)于受試的半合成青霉素,，第一,、第二、第三和第四代頭孢菌素,，亦優(yōu)于氨卞西林-舒巴坦,、頭孢哌酮-舒巴坦和哌拉西林-他唑巴坦。頭孢美唑?qū)SBLs 菌株與頭孢西丁相仿或略強(qiáng),，但較頭孢米諾差,。?北京協(xié)和醫(yī)院2004報道，對產(chǎn)ESBLs 菌,，頭孢米諾比其他的頭霉素（頭孢美唑,、頭孢西丁）具有更高的抗菌活性,。作者建議,，限制使用對ESBLs尤其是頭孢噻肟酶有高選擇性的第三代頭孢菌素(頭孢噻肟，頭孢曲松等)的量,，適當(dāng)增加頭孢米諾,、頭孢美唑、頭孢吡肟,、加酶抑制劑復(fù)合制劑等抗菌藥物的用量,，降低三代頭孢菌素對頭孢噻肟酶的選擇性壓力，可能有利于耐藥菌株敏感性的恢復(fù)。?3,、肟類頭孢（頭孢甲肟,、頭孢克肟、頭孢唑肟,、,、頭孢泊肟、頭孢吡肟）?頭孢吡肟（四代）,、頭孢唑肟（3代）,、頭孢甲肟（3代）、頭孢克肟（3代）,、頭孢泊肟酯（3代）,，都具有肟類側(cè)鏈，對廣譜β-內(nèi)酰胺酶比較穩(wěn)定,，而且抗菌譜廣,，所以臨床應(yīng)用也比較廣泛。?在2009年頭孢制劑市場里,，頭孢吡肟排名第8,，頭孢唑肟排名第9，頭孢甲肟排名第10,，頭孢克肟排名16,，頭孢泊肟酯盡管排名靠后，卻也能以平均46.79%的速率穩(wěn)定增長,。?4、拉氧頭孢烯類（拉氧頭孢和氟氧頭孢）?氧頭孢類,，包括拉氧頭孢和氟氧頭孢,，可謂臨床常青樹，具有廣譜,、耐酶,、血藥濃度維持持久、組織分布廣,、細(xì)胞外膜和組織穿透力強(qiáng)等優(yōu)點,。其中，有兩個優(yōu)點是值得特別提及,。?其一,，對產(chǎn)ESBLs 菌保持敏感。浙大附一院2003年報道,，拉氧頭孢和氟氧頭孢對產(chǎn)ESBLs 菌有較高的敏感性,。?其二是對MRSA有效。氟氧頭孢有時候甚至被形容為第四代頭孢菌素,，因其同第三代頭孢菌素一樣,，有極佳的抗革蘭陰性菌活性,，而且其對包括金黃色葡萄球菌耐甲氧西林株(MRSA)在內(nèi)的多種革蘭陽性菌也有抗菌活性。?MRSA和ESBLs,，正是時下的熱點,，也是大多數(shù)頭孢菌素的弱點。具有較強(qiáng)抗MRSA活性,，或者對ESBLs穩(wěn)定,，乃第五代頭孢所追求的方向。氧頭孢類身懷兩項絕技,，即便功力差強(qiáng)人意,，也足以在重度感染的領(lǐng)域里享有一席之地了。?5,、酶抑制劑復(fù)合制劑?頭孢哌酮舒巴坦和哌拉西林他唑巴坦是最為經(jīng)典的兩個產(chǎn)品,，在頭孢類制劑醫(yī)院用藥市場中，都排名靠前,。畢竟大量的事實證明,，酶抑制劑的加入，對減少耐藥率,、提高臨床療效都是有積極意義的,。于是，各式各樣的酶抑制劑復(fù)合制劑如雨后春筍般開始擁入市場,。?第一個吃螃蟹的品種顯然賺到了,，那就是頭孢哌酮他唑巴坦。因為輝瑞在市場上力推頭孢哌酮的優(yōu)勢,，惠氏則賣力吆喝他唑巴坦的優(yōu)勢,，所以臨床醫(yī)生對頭孢哌酮和他唑巴坦都有一種自然地好感。頭孢哌酮加他唑巴坦的組合一旦出來,，有高定價為基礎(chǔ),，在國產(chǎn)藥的銷售模式下，不賣到醫(yī)院限量都很難,。?相比之下,，后面出來的幾種酶抑制劑復(fù)合制劑，例如哌拉西林舒巴坦,、頭孢噻肟舒巴坦,、頭孢曲松他唑巴坦，就沒那么幸運了,。畢竟這幾個產(chǎn)品名不正言不順,，何況如今還遇到抗生素分級限用的大環(huán)境，想要再現(xiàn)頭孢哌酮他唑巴坦的神話就很難了。?6,、四代頭孢?有一天,，跟一個代理商聊天，他們很希望能做大頭孢匹胺,?？墒牵覅s是有點悲觀,。?頭孢匹胺,，和頭孢吡肟、頭孢噻利,、頭孢匹羅一樣都屬于四代頭孢,，如果沒有抗生素分級限用令，四代頭孢的命運和酶復(fù)合制劑一樣,，肯定前景可觀,。例如，頭孢吡肟,，2009年拼死擠到頭孢制劑銷售榜第7把交椅,；頭孢匹胺，2009年也勉強(qiáng)躋身頭孢制劑市場的第20名,；頭孢噻利近5年,，年平均增長率接近300%，勢頭迅猛,。?可是,，這一切在限令出來之后，發(fā)生了改變,。困在酶抑制劑和碳青霉烯的夾縫里的四代頭孢,，已很難有做大的空間。更何況頭孢匹胺在四代頭孢里并不冒尖,，天時地利人和無一能沾上邊，怎能讓人感到樂觀,？?7,、口服頭孢?頭孢口服制劑市場容量跟注射用藥市場容量相比，顯然是小巫見大巫了,，頭孢制劑市場前20名,，僅有頭孢克洛、頭孢克肟等兩個產(chǎn)品名列其中,。畢竟,，在輕度社區(qū)感染為主的口服市場中，強(qiáng)敵如林，來自大環(huán)內(nèi)酯,、喹諾酮家族的一眾高手都不是好惹的,。?如果說1代頭孢的頭孢氨芐、頭孢拉丁和2代的頭孢克洛是口服頭孢市場的第一代領(lǐng)導(dǎo)集體,，那么頭孢克洛則可謂承前啟后的中興人物,，在第一、二代領(lǐng)導(dǎo)集體中,，都扮演著領(lǐng)導(dǎo)核心的角色,。?到了3代頭孢，則是人出輩出了,。首先,，頭孢克肟（3代）繼承了頭孢克洛（2代）的道統(tǒng)，攜手成為口服頭孢市場中最閃耀的兩顆明星,。爾后,，頭孢他美酯（3代）、頭孢泊肟酯（3代）,、頭孢地尼（3代）,、頭孢丙烯（3代），粉墨登場,，各有千秋,。但是如上所述，口服市場畢竟不是三代頭孢的領(lǐng)地,，所謂強(qiáng)龍難壓地頭蛇,，千萬不要指望這幾個產(chǎn)品能攪出什么大風(fēng)大浪。
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