烏梅丸加減治療胰腺癌21例臨床觀察

黃金昶   徐林

胰腺癌是常見的惡性腫瘤,，發(fā)病率近年不斷上升,。由于其惡性程度高，早期無明顯和特異的癥狀和體征,，又缺乏簡便可靠的診斷方法,，因此，早期診斷十分困難,，確診時多屬晚期,，根治性手術切除率只有 10%-15%,，加之胰腺癌對放療,、化療均不敏感，故西醫(yī)治療療效差,。胰腺癌惡性度高,，腫瘤生長迅速，不予治療的胰腺癌中位生存期僅3-4個月,。診斷后,，患者1年生存率為12%，5年生存率僅為0.4%-4.0%[1],。進展期胰腺癌常伴有疼痛,、黃疸、惡心,、嘔吐,、惡病質等癥狀，給患者帶來極大的痛苦,，因此,，改善患者生活質量，延長生存期仍是胰腺癌治療的首要目的[2],。

根據胰腺的部位及胰腺癌的臨床表現,，應屬中醫(yī)“伏梁”范疇，歷代醫(yī)籍中亦有“癥積”,、“痞塊”,、“結胸”、“黃疸”等病癥加以論述,。治療上目前對胰腺癌無統(tǒng)一的證型,，各家說法不一。認為胰腺癌的總的治療原則是：扶正與祛邪相結合,，治標與治本相結合,，辨病與辨證相結合并平衡陰陽,。對中晚期胰腺癌延長生存期，緩解癥狀,，改善生存質量有一定的效果,，但療效仍不理想。在中醫(yī)“辨證論治”的理論指導下,，導師黃金昶教授在臨床實踐中根據胰腺癌的臨床表現,，認為其癥狀與《傷寒論·辨厥陰病脈證并治法》中所述癥狀有許多相似之處，并采用厥陰病代表方烏梅丸加減治療中晚期胰腺癌21例,，取得較滿意療效?，F將臨床觀察總結報道如下。

2臨床資料

2.1病例來源

本組病例均來自導師黃金昶教授2008年1月至2009年2月于中日友好醫(yī)院門診診療或住院治療的中晚期胰腺癌患者,。

2.2病例納入標準

（1）全部病例均經CT,，MRI，B超等影像學診斷,，或有病理學依據,。

（2）年齡在30歲-80歲之間。

（3）預計生存期在3月以上,。

（4）治療時KPS評分≥40分,。

（5）接受中藥治療同時未接受手術、放療,、化療及生物靶向治療,。

2.3排除病例標準

不符合上述納入標準的病例。

3研究內容與方法

3.1觀察內容

所有入選的患者均應在就診時在醫(yī)生的指導下詳細填寫以下內容：

（1）        姓名,、年齡,、就診時間、血壓,、心率,、診斷醫(yī)院及診斷時間、診斷方式,、腫瘤部位,、有無轉移、轉移部位,、胰腺癌分期,、既往治療（手術、放療,、化療）,。

（2）        臨床癥狀：主要包括上腹疼痛（參考疼痛記憶評定卡MPAC評定），上腹飽脹不適,，食欲,，消瘦,，便秘，腹瀉,，肩背痛,，腰痛，口干,，惡心嘔吐情況,。（參考附表1）

（3）        體力狀況KPS評分。（參考附表2）

附表1：胰腺癌患者臨床就診癥狀綜合評分標準

備注：本表參照“十五”國家攻關計劃課題中醫(yī)藥療效評價的共性技術及數據管理規(guī)范研究中常見癥狀,、體征分級表制定。

附表2：KPS評分標準

3.2一般資料

本組收集符合標準的胰腺癌患者共21例。男性15例,，女性6例,，男女比例2.5：1；年齡39歲-80歲,，平均年齡為61.1歲,；有病理診斷者6例，經彩超,、CT,、MRI檢查結合CA199升高者15例；胰頭癌16例，胰體尾癌4例，全胰癌1例,；合并腹水者2例，合并肝轉移者7例,，合并腹腔內廣泛轉移者3例；所有患者中,，曾接受手術治療者5例,，接受化療者6例，接受放療者4例,，有8例患者未接受過任何治療（對癥支持除外）,；患者的就診時的臨床分期Ⅰ期0例、Ⅱ期3例,，Ⅲ期7例,，Ⅳ期11例,。21例患者在中藥治療過程中均未行其它治療（包括手術、放化療及靶向治療）,。

3.3治療方法

中藥基本方：烏梅30-60g   當歸15g      細辛3g       川椒6-10g

桂枝15g      黃連3-10g    黃柏10-15g   黨參15g

干姜10-15g   制附片10g^（先下）白芍20g      生黃芪30g

壁虎30g^（打）     

水煎服,，每日一劑，分兩次服用

加減用藥：黃疸者加茵陳15g,，配合芒硝1g,，枯礬1g沖服；上腹疼痛甚者加元胡15g,，乳香10g,，腹痛伴便秘者加酒大黃10g；上腹脹者加厚樸10g,，大腹皮15g,；濕重口干甚者加薏仁米30g，蘇梗15g,，濕氣化則口干緩解,；食欲差者加雞內金20g，焦山楂30g,；腹瀉者加赤石脂15g,，石榴皮15g，同時加大烏梅用量至60g,；便秘者加酒大黃10g,；惡心嘔吐者加旋復花15g，代赭石15g,，嚴重者予止吐散外用；氣虛乏力甚者加生黃芪30-50g,；陰虛甚者加知母15g,；瘀血甚者加莪術10g，水蛭6g,；合并腹水者加大腹皮15g,，龍葵10g，去川椒加川椒目10g,，同時與細辛10g,、川椒目10g、龍葵15g,、桂枝10g,、生黃芪10g共研細末敷臍部，外置生姜灸,，每日一次,，每次2小時,；另外加用壁虎30g，祛風,，軟堅散結,，抗腫瘤。

外用藥：川烏,，草烏,，海藻，海浮石,，川椒,，貓爪草，膽南星,，山慈菇,，壁虎，肉桂各90g,，麝香1g濃煎外用,，每日4-8小時。

就診時間：建議患者每兩周就診一次,，根據癥狀變化,，調整處方。

3.4療效評價指標

臨床癥狀改善程度評分參考附表1,。

生活質量的評定參考卡氏評分標準,，附表2。

臨床療效評價判定參照WHO實體瘤療效標準評定療效,，分為完全緩解（CR）,、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進展（PD）,完全緩解或部分緩解持續(xù)4周以上被確認為客觀有效,計算客觀有效率,。

臨床獲益反應（clinical benefit response,，CBR）：根據1997年Burris等制定的臨床受益反應標準對患者的疼痛強度、鎮(zhèn)痛藥物消耗量,、卡氏評分和體重變化綜合評估,，至少達到下列1項指標,其他各項指標穩(wěn)定無惡化,持續(xù)4周以上為臨床受益：（1）止痛藥用量減少≥50%；（2）疼痛強度減少≥50%,；（3）體力狀況改善≥20分,；（4）體重增加≥7%。計算臨床受益率,。

3.5統(tǒng)計學方法

使用SAS9.1軟件進行統(tǒng)計,，計數資料采用X²檢驗，計量資料采用t檢驗。等級資料Wilcoxon秩和檢驗,。所有統(tǒng)計結果當P＜0.05時有統(tǒng)計學意義,。

4結果

4.1臨床癥狀

4.1.1臨床癥狀總評分

治療前患者臨床癥狀評分最高分42分，最低分12分,，平均分25.43±7.62分,；治療后患者臨床癥狀評分最高分26分，最低分2分,，平均分13.81±6.38分,，治療前后臨床癥狀評分對比，經檢驗X²值11.6890,，P值0.0006,，有顯著差異性，見表1,。各項臨床癥狀評分情況見表2,。

表1：治療前后患者臨床癥狀綜合評分對比

表2：治療前后患者各項臨床癥狀評分對比

以上說明經過中藥治療，可改善患者的臨床癥狀,，尤其對患者的腹部疼痛,，腹部脹滿不適，食欲,，大便情況,，口干渴的癥狀改善較明顯，P＜0.05,。

4.1.2疼痛緩解起效時間

治療前,，21例患者有19例患者伴有不同程度的上腹痛，其中1例患者疼痛輕微,，不影響工作及休息,，6例患者上腹痛明顯影響工作及休息，12例患者上腹痛需服用止痛藥物,，服用止痛藥物為鹽酸曲馬多緩釋片或是鹽酸羥考酮控釋片,，劑量不等。按照疼痛數字分級法（numeric rating scale,，NRS法），0為無痛,，10為痛到極點,，分類：無痛（0），輕度疼痛（1-3）,，中度疼痛（4-6）,，重度疼痛（7-10）。治療前輕度疼痛患者3例,，中度疼痛患者7例,，重度疼痛患者9例,。治療過程中，監(jiān)測患者疼痛改善情況,，監(jiān)測時間為14天,。

按照采用0-4度數字疼痛緩解分級標準^【3】,0度：未緩解(疼痛未減輕)；1度：輕度緩解(疼痛減輕約1/4),；2度：中度緩解(疼痛減輕約1/2),；3度：明顯緩解(疼痛減輕約3/4以上)；4度：完全緩解(疼痛消失),?？偺弁淳徑饴手钢卸纫陨系木徑饴?疼痛緩解2度以上者占全部病例之比)^【4】。

到患者第一次復診時,，評價患者疼痛緩解情況,。1例患者疼痛未見減輕，8例患者輕度緩解,，6例患者中度緩解,，2例患者明顯緩解，2例患者完全緩解,?？偺弁淳徑饴蕿?2.63%。14天后,，19例中,，無痛患者為2例，輕度疼痛患者為5例,，中度疼痛患者為9例,，重度疼痛患者為3例（治療前后比較見表3）。

表3：治療前后患者疼痛緩解情況（14天）

    服藥過程中,，對于有疼痛的患者服藥后疼痛開始緩解的時間記錄如下,，見表4。

表4：疼痛緩解時間

在18例上腹痛減輕的患者中,，最快起效時間為2天,，大部分患者在服藥一周后腹痛均有不同程度的減輕，繼續(xù)服用,，疼痛緩解,，止痛藥物減量。部分服用止痛藥無效的患者在配合中藥治療后疼痛可以緩解,。由此可見,，中藥在治療胰腺癌的疼痛癥狀上，療效顯著。疼痛緩解的速度比單純化療效果明顯,。

治療三個月后,，19例患者的腹痛程度17例均有所減輕（1例患者在14天后癥狀減輕后又反復），減輕程度≥50%的患者有14例,；癥狀緩解率73.68%,；服用止痛藥物的患者，治療三個月后仍有5例患者在服用止痛藥物,，但有3例患者止痛藥物已減量,，1例患者止痛藥減量程度≥50%。

研究結果顯示：中藥在改善胰腺癌患者疼痛癥狀療效顯著,，起效快,，且維持時間持久，疼痛緩解率比單純化療要高（73.68%vs63.8%）【^5】,。

4.1.3食欲改善情況

食欲減退在胰腺癌患者的臨床表現中出現的頻率較高,。本組21例患者出現食欲下降的共有20例。經過3個月的治療,，所有患者的食欲都有不同程度的改善,，治療前后食欲評分對比有明顯差異性（P＜0.01）。其中,，2例患者食欲恢復正常,。14例食欲甚差，進食量減少1/2以上的患者,，經過治療后,，10例患者食量增加1/4以內，4例患者進食量增加超過1/4,，食欲改善明顯,。患者食欲改善在服藥后出現的時間如下,，見表5,。

表5：食欲改善時間

20例食欲下降的患者中，食欲改善時間最快為2天,，大部分患者在服藥10天后食欲有所改善,。到患者第一次復診時（第14天），食欲改善率為80%,。由此可見,，中藥在改善胰腺癌患者的食欲上，療效顯著,。

4.2生活質量

在患者治療第一天，以及治療結束，對患者的生活質量進行評分,，參考卡氏評分標準,。治療前后患者的卡氏評分情況見表6。經檢驗X²值6.4014,，P值0.0114,，有顯著差異性。說明中藥可以明顯提高患者的生活質量,。

表6：治療前后患者卡氏評分對比

4.3臨床療效評定

本研究的患者共21例,，因18例為中晚期患者，未能如期進行影像學復查,。有影像學復查的患者共8例,，8例患者均病情穩(wěn)定。

4.4臨床受益情況

根據1997年Burris等制定的臨床受益反應標準對患者的疼痛強度,、鎮(zhèn)痛藥物消耗量,、卡氏評分和體重變化綜合評估，21例患者中1例患者止痛藥減量程度≥50%,，疼痛減輕程度≥50%的患者有14例,，卡氏評分改善≥20分的患者7例，體重增加≥7%者0例,，綜合評價臨床受益者為15例,，臨床受益率為71.43%?？梢?，中藥治療胰腺癌，可使多數患者受益,。

4.5中位生存期

直到2009年4月本研究結束,，所治療患者共21例，其中11例患者已死亡,，2例失訪,，8例患者健在，中位生存時間為7.0個月,，患者生存曲線圖見圖4,；平均生存時間為5.98±0.29個月。目前所治療的患者生存時間最長的為10個月,，仍在門診服中藥治療,。所有病例患者的生存期均超過了4個月。因為本研究中患者的腫瘤分期均偏晚期,，臨床分期Ⅰ期0例,、Ⅱ期3例,，Ⅲ期7例，Ⅳ期11例,，患者均不能行放化療,，所以從整體研究來看，患者的生存時間得到了延長,，與文獻報道的吉西他濱單藥化療治療胰腺癌的中位生存期4.8-8.8個月【6^-11】基本一致,。

圖3：生存曲線圖

5討論

胰腺癌是一種常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，其惡性程度高,，進展快,，具有發(fā)現晚，病程短,，轉移早,，預后差等特點。近數十年來,，其發(fā)病率在全球范圍內呈逐漸升高的趨勢,，已成為國內外醫(yī)學界面臨的一個重大診療難題。在歐美國家,，胰腺癌占常見惡性腫瘤的第4位,，惡性腫瘤發(fā)病的2%，癌癥死亡的4%-5%,，5年生存率僅為4%[1^2],。近20年來,我國胰腺癌的發(fā)病率已增至1-5倍,居癌癥死因的第5-7位。胰腺癌被稱為“安靜的疾病”,，因為早期胰腺癌患者多無臨床癥狀,，發(fā)現時即為中晚期，失去手術機會,。對于中晚期胰腺癌,，多采用內科治療。而胰腺癌對放,、化療的敏感性較差,，故西醫(yī)治療效果不佳。因此中醫(yī)藥治療被眾多中醫(yī)研究者重視,。

中醫(yī)認為胰腺癌屬“伏梁”范疇,，歷代醫(yī)籍中亦有“癥積”、“痞塊”,、“結胸”,、“黃疸”等病癥加以論述。中醫(yī)學認為,，氣機不暢,、脾濕困郁是本病首要病因,；正氣虛弱、臟腑失調是發(fā)病的內在條件,。中醫(yī)藥治療胰腺癌現代醫(yī)家說法不一,，目前尚無統(tǒng)一的證型標準。綜合24篇文獻來看,，扶正與祛邪相結合得到各位醫(yī)家的認可。重視扶正,，強調固護脾胃,；祛邪之中，重視化瘀貫穿治療的始終,。腫物的形成中,，血瘀是貫穿始終的，無論痰凝,、氣滯,、熱毒、濕聚, 毒邪流竄經絡或臟腑虛弱,，最后均有血瘀或為主或兼證而致癌腫形成,。如果能通過中醫(yī)的辨證分析，找到合適的治療方法,，改善胰腺癌患者的癥狀,，提高胰腺癌患者的生活質量，對胰腺癌的治療會有一定的突破,。

中醫(yī)藥治療腫瘤強調辨證與辨病結合,，但胰腺的中醫(yī)臟腑歸屬不清，大多數醫(yī)家認為胰臟藏于肝,、脾,、腎及腸道等臟腑之中，屬于內臟,；又根據中醫(yī)臟腑定性理論,，胰臟有生長、儲藏精氣及分泌津液的功能,，所以屬于臟器,，應定名為胰臟。胰臟的生理功能與脾相近,，但不相同,，二者的關系如同一對孿生兄弟，脾主統(tǒng)攝血液,，胰主統(tǒng)攝津液,，脾為血液生化之源,，胰為津液生化之源；胰主調和,，主統(tǒng)攝,，在體為脂肪，在竅為咽,，在志為疑,，喜溫，喜甘,。故大多數醫(yī)家用健脾抗癌中藥治療胰腺癌,，療效并不理想。臨床中,，導師黃金昶教授通過總結胰腺癌患者的臨床癥狀,，再結合胰腺的位置及與胰腺有關的病的治療時間，認為胰腺癌可以從厥陰病論治,，并取得良好治療效果,。

首先從癥狀上來看，厥陰病篇的癥狀和胰腺癌的常見癥狀相符,。厥陰病的本質是肝陽虛,，導致寒熱錯雜。肝主春,，肝為陰盡陽生之臟,，寒乍盡，陽始生,，猶春之寒乍盡,，陽始萌。肝中之陽,，乃春生少陽之氣,，始萌未盛，故易受戕伐而肝陽餒弱,，形成臟寒,。然又內寄相火，相火郁而化熱,，于是形成寒熱錯雜之癥,。《傷寒論·辨厥陰病脈證并治法》提綱所述：厥陰之為病,，消渴,，氣上撞心，心中疼熱,，饑而不欲食,，食則吐蚘,。下之利不止。此提綱所述即為寒熱錯雜,。消渴,、氣上撞心、心中疼熱三癥,，乃相火內郁而上沖所致,。肝陽虛餒不得疏土，則有饑不欲食,，食則吐蚘,，下之利不止，此為臟寒之征,。胰腺癌患者的常見癥狀為上腹飽脹不適，上腹痛,，食欲下降,，消瘦，乏力,，腹瀉或便秘,，其中上腹飽脹不適，腹痛,，食欲下降均符合厥陰病的臨床表現,。

其次，厥陰病病機為肝陽虛,，寒熱錯雜,，烏梅丸是《傷寒論·辨厥陰病脈證并治法》的代表方劑。清·吳謙《醫(yī)宗金鑒》認為:“厥陰者,陰盡陽生之臟”,。即厥陰是三陰之盡,，陰極陽生。既然陰盡陽生,那么厥陰就是順接陰陽的地方,，其陽氣上升階段,，故肝陽不足。厥陰肝木生于腎水而孕育心火,下為水,上為火,一臟而具水火之性,故容易寒熱夾雜,就如《諸病源候論》所言:“陰陽各趨其極,陽并于上則上熱,陰并與下則下冷”,。厥陰病病位在肝,，肝屬木主春，其政舒啟,，其德敷和,，喜升發(fā)、條達,、疏泄,；肝又為風木之臟,，內寄相火。春乃陽升之時,，陽氣始萌而未盛,，最易為陽氣不足而春氣不升，致生機蕭條,。厥陰陽氣虛餒而致陰寒內生,，故烏梅丸以眾多辛熱之品，共扶肝陽,，以使肝得以升發(fā)舒啟,。烏梅丸的方藥配伍恰中厥陰病病機。方中烏梅為君藥,，味酸,，入肝經，其酸味最強,，性溫,，且具有生發(fā)之性，張隱庵【13】說烏梅“得春生肝木之味,生氣上升,則逆氣下降矣”,?！渡褶r本草經》還記載烏梅可以“除熱煩滿,安心”,這對“消渴,氣上撞心,心中疼熱”又是很好的對癥治療。烏梅收陰斂火,但不能生血,故配以當歸溫補肝血,肝體得以進一步強固,；人參益肝氣,；附子，干姜,，細辛,，桂枝，川椒五味熱藥以溫陽益肝之用,；黃連,，黃柏瀉其相火內郁之熱，形成在補肝的基礎上,，寒熱并調,。烏梅丸組方看似雜亂,實則嚴謹,在溫肝的基礎上調其寒熱，寒熱并用,，調理陰陽,，緊扣厥陰病病機肝陽虛，陰寒內勝,，寒熱錯雜,，故為厥陰病篇的代表方劑。

第三，烏梅丸的方藥組成符合胰腺癌的中醫(yī)辨證,。從胰腺癌的臨床表現看,，主要表現為上腹飽脹不適，上腹痛,，食欲下降,，消瘦，乏力,，腹瀉或便秘,，與厥陰病提綱相符合，我們認為胰腺癌病位在厥陰經,，根據厥陰病的陰陽消長規(guī)律,，為陰陽兩虛的階段，此時陰氣極而陽氣始生,，故為肝陽不足,，寒濕內盛。肝為剛臟,，內寄相火,，相火內郁上沖于心，出現厥陰病中心中疼熱之癥,，表現為上腹痛，上腹飽脹嘈雜不適,；肝陽虛餒不得疏土,，脾胃運轉不暢，則有饑不欲食之表現,，肝陽虛不能疏土,，導致脾氣不足，則乏力,。由此我們認為胰腺癌的中醫(yī)辨證為肝陽虛,，寒濕挾熱，故臨床中我們運用烏梅丸原方加減,，取烏梅能斂肝柔肝,，當歸養(yǎng)肝血，二者同補肝體,；附子補坎中之陽,，助肝之陽氣恢復，黨參補離中之陰,；肝之陽氣在生長階段易郁而化火,，故加黃連。黃柏清火熱之邪，且黃連配附子,一清瀉一溫引,邪熱可盡,；干姜,，川椒溫中，化中焦寒濕,；細辛,、黃柏合用起沉寒，清濕熱,；桂枝溫心陽,，推動陽氣上升。方中加用生黃芪補一身之氣血,；加用壁虎有祛風,，軟堅散結，抗腫瘤的功用,，為治療腫瘤的良藥,；另外，結合胰腺癌易出現肝轉移,，淋巴結轉移,，在治療時加用養(yǎng)肝之藥白芍，與當歸共用養(yǎng)肝血,，調肝氣,，減少肝轉移的機會；淋巴結中醫(yī)屬“痰核”,，“痰核”病因多為寒濕,、痰凝，烏梅丸中大量溫陽之品可以溫陽散寒,，減少淋巴結轉移的機會,。此外，在治療中我們配合外用藥為導師黃金昶教授經過多年治療腫瘤過程中摸索出來,，外用藥整體遵循溫陽化痰軟堅散結之法,，對消瘤，緩解疼痛,，治療腹水都有很好的效果,。

我們在臨床中用烏梅丸加減治療21例胰腺癌患者，取得了一定的療效,，其治療優(yōu)勢在于服藥后能很快改善患者的臨床癥狀,，尤其對患者的疼痛，食欲下降改善較明顯,，使不能行放化療的胰腺癌患者臨床獲益,，生存期得到延長。因為我們所遇到的胰腺癌患者數量有限，所收集的病例數目還不夠,，患者腫瘤分期多為Ⅲ,、Ⅳ期，分期偏晚,，故生存期的改善同放化療沒有明顯差異性,。下一步我們準備開展大樣本的臨床觀察，并完善病例資料,，以便于該治療方法的進一步推廣,。