課前問答
　　 您知道類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎在我國的發(fā)病率嗎：
　　 A．0.05－0.20％ 　　 B．0.32－0.36％ 　　 C．0.50－0.80％

　　 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA，簡稱類風(fēng)關(guān))是以慢性多關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的彌漫性結(jié)締組織病,其基本病理改變是滑膜炎,，繼而引起骨破壞和骨侵蝕,，晚期可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能嚴(yán)重受損,由此給患者帶來很大的痛苦,，對社會造成沉重的負(fù)擔(dān)。加強(qiáng)對RA的病因和發(fā)病機(jī)制的研究對于治療本病具有重要意義,。

流行病學(xué)

　　 對本病的認(rèn)識盡管可以追溯到18世紀(jì),然而直到1859年才由Alfred Ctarrod首先使用“rheumatoid arthritis”來描述這一獨立的慢性關(guān)節(jié)炎病種,。類風(fēng)關(guān)作為一種常見病,，分布于所有的區(qū)域及種族,調(diào)查結(jié)果表明,不同民族和地區(qū)(環(huán)境不同)患病率存在差異,。美國風(fēng)濕病協(xié)會在1988~1993調(diào)查全美的年發(fā)病率為每十萬人中女性患者35.9人,、男性14.3人,，45歲以下男子很少發(fā)病,，男性RA發(fā)病率與年齡相關(guān)不大，但在女性患者中在45歲之前隨年齡呈上升趨勢,，至75歲呈平臺期,，之后又有下降。在芬蘭,，1975,、1980、1985,、1990年的調(diào)查顯示,，每十萬個成年人中大約有29~35.5位RA患者，在四個年度的流行病學(xué)研究中,，調(diào)查者發(fā)現(xiàn)50.2~57.8歲中年人的發(fā)病率有上升趨勢，在年輕人中卻是下降的,。在明尼蘇打州的長期研究證實,，每十萬人大約75.3人患有類風(fēng)關(guān),，女性患者的人數(shù)約為男性的二倍。1965至1990年,，在亞力桑那州的2894名比馬印第安人發(fā)現(xiàn)78名RA患者,，包括所有的年齡與性別，1000人中8.9人發(fā)病,。對希臘的428名RA病人進(jìn)行研究,，發(fā)現(xiàn)十萬人的年發(fā)病率在12~36人之間。不同流行病學(xué)研究,，針對不同的研究群體,，發(fā)病率是有差別的，這是由于調(diào)查人口中年齡范圍的不同和方法上的限制造成的,綜合觀察表明該病發(fā)病率約占總體人群的1%,。
　　 Cobb在1989年首次報道了RA病人的死亡率,，1000名RA患者與非RA患者的年死亡人數(shù)分別是24.4和18.9。以后的研究都證實了RA患者的死亡率高于整體人群,。這些報告認(rèn)為RA病人更易于死于消化系統(tǒng),、呼吸系統(tǒng)、心血管,、感染和血液系統(tǒng)的疾病,。在RA的發(fā)病和進(jìn)程中，最重要的危險因素是受正規(guī)教育的程度,、吸煙數(shù)量和口服避孕藥的劑量,。RA的危險性與受教育程度是相反的，低水平的教育伴隨增高的死亡率和嚴(yán)重的臨床癥狀,，然而RA的發(fā)病與職業(yè)類別和社會地位無關(guān),。在男性吸煙患者中，吸煙過多與疾病進(jìn)程顯著相關(guān),，特別是血清陰性的男病人,。研究表明吸煙在RA的病程中是一個獨立的危險因素。一些研究者提出口服避孕藥可能在RA的病程中起保護(hù)作用,，以后的調(diào)查得到證實,，說明雌激素在RA的發(fā)病機(jī)制中起了一定作用,。
　　 Sitman和同事對687名關(guān)節(jié)炎病例進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)季節(jié)變化與發(fā)病沒有直接的一致性。北美印第安人RA的高發(fā)病率與希臘西北部RA少發(fā)的事實表明環(huán)境對發(fā)病的影響不容忽視。

病因
　　 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)有關(guān)類風(fēng)關(guān)的病因尚未完全闡明,，可能與下列多種因素有關(guān)。
　　 [遺傳因素]
　　 家系調(diào)查發(fā)現(xiàn),同卵雙生子的RA共同患病率高達(dá)30~50%,RA病人親屬中發(fā)病率為2~5%,提示RA發(fā)病有家族趨勢,MHC(主要組織相容性復(fù)合體)–Ⅱ單倍體起一定作用,。此后大量研究證實RA確與HLA(人類白細(xì)胞抗原)某些表型相關(guān),并在許多種族中得到證實,。70年代最早報道RA病人中HLA–DR4檢出率70%,對照組只有20%,HLA–DR4單倍型患RA的危險性大約是常人的4~5倍. HLA–DR4有至少五個亞型: Dw4, Dw10, Dw13, Dw14, and Dw15,各亞型與RA的相關(guān)程度不同。RA易感性與DRβ鏈第三高變區(qū)的70~74位氨基酸相關(guān),，通過互補(bǔ)DNA探針技術(shù)進(jìn)行序列分析發(fā)現(xiàn)易感片段或共有表位“谷氨酸–賴氨酸–精氨酸–丙氨酸–丙氨酸”(QKRAA or QRRAA),存在于Dw4,、Dw14、某些DR1分子β鏈的部分區(qū)域,QKRAA表位還與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān).在有些民族如希臘,、巴基斯坦,、非裔美洲人中，DR4與RA易感性并不顯著. 此外,也有學(xué)者提出HLA-DQ與RA相關(guān)聯(lián),后被證實是由于DQw7,、DQw8與DR4單倍型連鎖不平衡造成的,大多數(shù)DR4陰性的RA都表達(dá)這個等位基因,另有研究認(rèn)為DQw7與IgM型RF陽性強(qiáng)相關(guān),是RA重要的標(biāo)識性基因.其它可疑的遺傳因素包括免疫球蛋白基因重組,、細(xì)胞因子及其增強(qiáng)子的基因多態(tài)性,、T細(xì)胞受體基因等等.
　　 [感染因素]
　　 實驗研究發(fā)現(xiàn)，多種致病原如細(xì)菌,、病毒,、衣原體,、螺旋體等均可引致不同動物RA樣病征.臨床上也見到部分RA發(fā)生于某些感染之后,，如結(jié)核桿菌,、奇異變形桿菌,、鏈球菌、EB病毒、衣原體感染等,。近年來的研究發(fā)現(xiàn)RA病人對某些微生物存在高免疫反應(yīng)現(xiàn)象。感染致病的一個途徑是慢性感染持續(xù)存在激發(fā)機(jī)體產(chǎn)生持久的免疫反應(yīng),另一途徑是感染僅早期存在,引發(fā)免疫反應(yīng)后被清除,但免疫反應(yīng)持續(xù)存在,，作用于自身抗原.研究較多的EB病毒，發(fā)現(xiàn)RA病人血清中EB病毒抗體增高,EB病毒的IgM抗體與滑膜組織中分子量62kD蛋白起交叉反應(yīng).最近發(fā)現(xiàn),，EB病毒包膜糖蛋白gp110含有RA易感表位的氨基酸序列,這種分子模擬機(jī)制使機(jī)體對EB病毒產(chǎn)生交叉耐受,同時對EB病毒的免疫又導(dǎo)致對機(jī)體自身抗原的交叉反應(yīng).此外逆轉(zhuǎn)錄病毒、人T細(xì)胞白血病病毒亦與RA發(fā)病有關(guān).在細(xì)菌感染中也存在分子模擬機(jī)制,結(jié)核分支桿菌產(chǎn)生的熱休克蛋白與人類膠原及氨基乙糖結(jié)構(gòu)很相似,具有交叉免疫原性.

發(fā)病機(jī)制
　　 類風(fēng)關(guān)以關(guān)節(jié)滑膜慢性炎癥為主要表現(xiàn),參與反應(yīng)過程的免疫物質(zhì)有T、B淋巴細(xì)胞,、巨噬細(xì)胞,、滑膜細(xì)胞、多種細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)以及膠原酶等等
　　 [免疫活性細(xì)胞]
　　 入侵或變異的抗原被滑膜細(xì)胞（巨噬細(xì)胞,、成纖維細(xì)胞）吞噬,、加工、處理,，在細(xì)胞表面表達(dá)Ⅱ類抗原受體,，并將抗原分子呈遞給T淋巴細(xì)胞，激活T淋巴細(xì)胞,釋放多種可溶性介質(zhì),如IL-1(白介素-1) 、TNF(腫瘤壞死因子)等,，這些介質(zhì)進(jìn)一步促進(jìn)滑膜增生,誘導(dǎo)滑膜細(xì)胞產(chǎn)生膠原酶和前列腺素E2等,使炎癥反應(yīng)加劇.有些單核細(xì)胞因子可促使關(guān)節(jié)軟骨退變,抑制蛋白多糖合成,。T淋巴細(xì)胞活化同時又激活了B淋巴細(xì)胞，轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞,，產(chǎn)生包括RF（類風(fēng)濕因子）在內(nèi)的多種多克隆抗體,，激活滑膜細(xì)胞,釋放多種炎性介質(zhì),同時形成免疫復(fù)合物，激活補(bǔ)體系統(tǒng),，造成關(guān)節(jié)局部的損傷,。
　　 [細(xì)胞因子]
　　 大量的細(xì)胞因子在RA的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。IL-1和TNF-α作用較為明確.許多研究證實,RA患者外周血單核細(xì)胞和關(guān)節(jié)滑膜的巨噬細(xì)胞能分泌IL-1和TNF-α,它們在RA活動中的作用主要有：激活細(xì)胞內(nèi)皮因子,增強(qiáng)黏附分子的表達(dá),；刺激結(jié)締組織和多形核細(xì)胞產(chǎn)生前列腺素等小分子炎癥介質(zhì);刺激滑膜細(xì)胞和軟骨細(xì)胞減少糖蛋白的合成,增加降解,并產(chǎn)生膠原酶,，導(dǎo)致骨和軟骨的破壞。最近的資料表明,，IL-15存在于正常的滑膜液,它可以激活滑膜T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌TNF-α.,。甲氨喋呤的作用機(jī)制之一就是抑制IL-15誘導(dǎo)TNF-α的產(chǎn)生.IL-17是一種能刺激滑膜細(xì)胞釋放各種炎癥介質(zhì)如IL-6、IL-8,、GM-CSF,、PGE2的細(xì)胞因子，在RA病人關(guān)節(jié)中水平過高,，而IL-15可通過誘導(dǎo)IL-17發(fā)揮前炎癥細(xì)胞因子的特性,。IL-16可誘導(dǎo)抗體分泌，能反應(yīng)局部炎癥變化,，其濃度與RA的疾病活動相關(guān),。
　　 [Th1/Th2平衡]
　　 正常人的Th1/Th2細(xì)胞因子處于平衡狀態(tài),，研究發(fā)現(xiàn),，RA患者發(fā)生失衡.RA患者滑液單個核細(xì)胞中Th1細(xì)胞數(shù)明顯高于正常人，Th1/Th2的比值明顯升高,，在RA患者的關(guān)節(jié)中,Th1細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子占顯著優(yōu)勢.Th1細(xì)胞可選擇性地向炎癥滑膜遷移,，TH2細(xì)胞與此相反.動物實驗表明,，通過粘膜耐受下調(diào)Th1或上調(diào)Th2細(xì)胞，均可抑制疾病的發(fā)生發(fā)展,證明Th1細(xì)胞有使病情慢性化的作用,而Th2細(xì)胞則主要起保護(hù)作用,。據(jù)此,應(yīng)用口服Ⅱ型膠原治療RA已在臨床實驗中取得了良好的效果,。作為第二信使的共刺激分子B7-1/B7-2對于Th-1/Th-2分化影響很大，B7-1可刺激T細(xì)胞增殖活化,轉(zhuǎn)化為Th1,而B7-2則促進(jìn)Th2的活化,、增殖.新近研究顯示,一氧化氮(NO)是另一重要的Th1/Th2平衡調(diào)節(jié)劑,可下調(diào)Th1細(xì)胞因子IL-2和IFN-γ,上調(diào)Th2細(xì)胞因子IL-4,通過影響Th1/Th2的平衡而抑制疾病的發(fā)生發(fā)展,。
　　 [細(xì)胞凋亡]
　　 近幾年研究發(fā)現(xiàn)RA滑膜中Fas,、FasL表達(dá)增高,，Fas表達(dá)細(xì)胞中10%~30%有凋亡表現(xiàn)，FasL表達(dá)見于RA滑膜CD45ROˉ,、CD4,、CD8、CD56+單個核細(xì)胞,，提示浸潤到RA滑膜的細(xì)胞毒性T細(xì)胞(Tc)和自然殺傷細(xì)胞(NK)可能通過Fas/FasL途徑誘導(dǎo)滑膜細(xì)胞及單個核細(xì)胞的凋亡,。在RA關(guān)節(jié)滑膜中又發(fā)現(xiàn)可溶性Fas(sFas),其濃度明顯高于正常人，且與疾病活動程度相關(guān),，推測sFas導(dǎo)致了炎癥細(xì)胞的凋亡,，加劇炎癥反應(yīng).上述結(jié)果提示RA的關(guān)節(jié)破壞可能與Fas介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡有關(guān)。RA中滑膜增生的機(jī)制可能是滑膜細(xì)胞和炎癥浸潤細(xì)胞數(shù)量增加及凋亡相對減少,，即細(xì)胞凋亡程度不及增殖程度所致,。TGF-β1和IL-1β等細(xì)胞因子均有促進(jìn)滑膜細(xì)胞增殖而抑制其凋亡敏感性。這種失衡也可能與bel-2表達(dá)增加有關(guān),，如RA滑膜淋巴聚集區(qū)T細(xì)胞雖然表達(dá)Fas和FasLmRNA,但由于同時表達(dá)高水平的bel-2,所以這些細(xì)胞有較低的凋亡發(fā)生率,。另外，TNF-α作為前炎癥因子,，在某些情況下有可能通過轉(zhuǎn)錄因子NF-κB途徑抑制了凋亡,，而非誘導(dǎo)凋亡。其它如p53蛋白,，在RA關(guān)節(jié)液發(fā)現(xiàn)其雖然表達(dá)增加但可能存在變異,，在一定程度上也抑制了凋亡。 

病理
　　 [關(guān)節(jié)病理表現(xiàn)]
　　 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的基本病理改變?yōu)?/SPAN>滑膜炎,。病變早期,滑膜充血水腫,；間質(zhì)中單核細(xì)胞、多形核細(xì)胞及淋巴細(xì)胞浸潤,，漿細(xì)胞較少,，有時可見淺表糜爛及壞死，上覆纖維素樣沉積物,。經(jīng)3~6月漸漸轉(zhuǎn)變成RA典型的慢性滑膜炎,，滑膜增生呈絨毛狀突入滑膜腔,滑膜細(xì)胞大量增生,由正常的1~2層增生至8~10層,局灶性或節(jié)段性小血管炎形成，小靜脈擴(kuò)張,毛細(xì)血管阻塞或血栓形成,血管周圍出血,。免疫活性細(xì)胞大量增殖浸潤,，單個核細(xì)胞聚集形成淋巴濾泡,少數(shù)發(fā)展成生發(fā)中心。在小血管周圍的濾泡內(nèi),，漿細(xì)胞,、巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞共同形成結(jié)節(jié)狀血管翳, 有人認(rèn)為整個慢性炎癥的滑膜組織即血管翳, 血管翳的表層與細(xì)胞豐富的滑膜表層相連續(xù)，被認(rèn)為是由滑膜產(chǎn)生. 血管翳持續(xù)增長擴(kuò)張,，覆蓋于關(guān)節(jié)軟骨面,，阻斷軟骨與滑液接觸，影響營養(yǎng)攝取. 血管翳中免疫活性細(xì)胞釋放許多炎性介質(zhì)及蛋白水解酶,、膠原酶等,，對關(guān)節(jié)軟骨、韌帶,、肌腱等組織進(jìn)行侵蝕,、裂解，導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨破壞,、軟骨下骨溶解,、關(guān)節(jié)囊破壞松弛、關(guān)節(jié)錯位,、關(guān)節(jié)融合,以致骨化,使關(guān)節(jié)功能完全喪失.
　　 [血管病理表現(xiàn)]
　　 其基本病理改變?yōu)檠苎?。類風(fēng)濕血管炎多侵及中、小動脈,，,可涉及肢體,、周圍神經(jīng)及內(nèi)臟器官，有皮膚血管炎,、小靜脈炎,、白細(xì)胞碎裂性血管炎等多種形式,。表現(xiàn)為皮膚潰瘍、雷諾現(xiàn)象,、指(趾)壞疽,血栓形成,。主要病理改變?yōu)閯用}內(nèi)膜增生及血栓形成，嚴(yán)重者表現(xiàn)為廣泛的壞死性動脈炎,。早期動脈病變多示免疫復(fù)合物的沉積（免疫球蛋白,、補(bǔ)體）,晚期病變則是纖維蛋白原的沉積。
　　 [類風(fēng)濕結(jié)節(jié)]
　　 類風(fēng)濕結(jié)節(jié)多見于經(jīng)常受壓或摩擦部位的皮下,、肌腱或骨膜上,，亦可見于肺、胸膜,、心包等內(nèi)臟深層,是小血管炎后的一種肉芽腫性反應(yīng),中心為纖維素樣壞死組織和IgG免疫復(fù)合物的無結(jié)構(gòu)物質(zhì),，周圍是呈柵欄樣排列的增生的成纖維細(xì)胞，再外層浸潤著單核細(xì)胞,、淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞,，形成典型的纖維肉芽組織。類風(fēng)濕結(jié)節(jié)與血管炎是RA關(guān)節(jié)外主要病理改變,，可引發(fā)復(fù)雜的臨床表現(xiàn),，是病情嚴(yán)重的指征.

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病例分析

思考
　 簡述類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床表現(xiàn),。