調(diào)脂良藥：煙酸緩釋片

北京大學(xué)人民醫(yī)院 胡大一

課前問(wèn)答
　 　在調(diào)脂藥物中,，唯一能降低Lp(a)的是
　　　　A．煙酸　　B．雌激素　　C．貝特

　 　Lp(a)的水平越高，冠心病的發(fā)病
　　　　A．越晚　　B．越早　　　C．與之無(wú)關(guān)

　　早在60年代煙酸即開始應(yīng)用于臨床的降脂治療，由于其獨(dú)特而全面的降脂作用,，所以一直是高脂血癥及動(dòng)脈粥樣硬化疾病的一線治療用藥。80年代后發(fā)現(xiàn)煙酸對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素脂蛋白Lp(a)有很強(qiáng)的抑制作用,，是目前唯一降低Lp(a)的調(diào)脂藥物,，這使得煙酸的應(yīng)用更具有臨床意義。但是由于傳統(tǒng)劑型的煙酸有皮膚潮紅等不良反應(yīng),，使得煙酸的耐受性及藥物依從性差,，大大限制了煙酸的應(yīng)用。

　　近年來(lái)由于出現(xiàn)了藥物緩釋技術(shù),，使煙酸的逐漸緩慢釋放成為可能,，煙酸緩釋片克服了普通劑型的不良反應(yīng)，具有良好的安全性,、耐受性和依從性^[1],。

　　一、脂蛋白及Lp(a)的臨床意義

　　脂蛋白是血脂成分與血液中的載脂蛋白(Apo),、類脂共同構(gòu)成的親水性的球狀巨分子,。通常根據(jù)其大小、密度及組成成分分為4類：CM(乳糜微粒),、VLDL-C(極低密度脂蛋白膽固醇),、LDL-C(低密度脂蛋白膽固醇)、HDL-C(高密度脂蛋白膽固醇),。

　　①CM的作用是將食物中的TG(甘油三酯)從小腸轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟,，富含TG，可能與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān),；

　　②VLDL-C轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性TG到脂肪及肌肉組織,，富含TG,，有研究表明高TG血癥患者的冠狀動(dòng)脈事件的發(fā)病率明顯升高，降低血漿TG水平能夠減慢冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程并降低心肌梗死后存活患者冠心病事件的發(fā)生率,；

　　③LDL-C轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性膽固醇到肝外組織,，富含TC，是首要的致動(dòng)脈粥樣硬化因子,。經(jīng)過(guò)氧化或其他化學(xué)修飾后的LDL-C,，小而密的LDL-C具有更強(qiáng)的致動(dòng)脈粥樣硬化作用。5項(xiàng)大規(guī)模里程碑意義的臨床試驗(yàn),，4S,、WOSCOPS、CARE,、LIPID,、AFCAPS／Tex-CAPS均證實(shí)降低LDL-C可有效降低心腦血管事件的發(fā)生率及死亡率；

　　④HDL-C將膽固醇從周圍組織轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟,，具有抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用,，是冠心病的保護(hù)因子,。

　　Framingham心臟研究(FHS)、脂質(zhì)與臨床死亡率追蹤研究(LRCF),、冠狀動(dòng)脈一級(jí)預(yù)防試驗(yàn)(CTTP)和多重危險(xiǎn)因素干預(yù)試驗(yàn)(MRFIT)的研究結(jié)果一致表明,，無(wú)論男性或女性,，血漿HDL-C水平每升高0.03mmol/L(1mg/dL)可降低冠心病的危險(xiǎn)2%-3%,。即使在校正了其他冠心病危險(xiǎn)因素后也是如此。因此藥物調(diào)脂和冠心病一級(jí)和二級(jí)預(yù)防干預(yù)的核心是降低LDL-C及TG,，升高HDL-C,。

　　Lp(a)既包含了一個(gè)完整的LDL顆粒，又包含了一個(gè)與纖溶酶原高度同源的Apo(a),，因而使其具有致動(dòng)脈粥樣硬化和促血栓形成的雙重作用,。有研究證實(shí)Lp(a)是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,。如同時(shí)伴有LDL-C的升高，則冠心病的相對(duì)危險(xiǎn)增加5倍，并且Lp(a)的水平越高,，冠心病的發(fā)病越早,。

　　二、降脂藥物應(yīng)用現(xiàn)狀

　　目前的降脂藥物主要分為4大類：煙酸,、樹脂,、貝特及他汀。降LDL-C的效果他汀及樹脂的效果最好,，煙酸次之,；降低TG方面，貝特和煙酸效果最好,，作用相當(dāng),；降低Lp(a)方面，煙酸是唯一可降低Lp(a)的調(diào)脂藥物,，另外一個(gè)可降低Lp(a)的非調(diào)脂藥物是雌激素,，其他調(diào)脂藥物均無(wú)此作用；升高HDL-C的作用煙酸最大,，貝特次之,。因此可見煙酸有較為全面的調(diào)脂作用，可降低TC及LDL-C 15%-30%,；TG20%-50%,；Lp(a)20%-50%；升高HDL-C15%-35%,。尤其表現(xiàn)在升高HDL-C,、降低TG和降低Lp(a)方面。既往研究表明煙酸可顯著降低急性心肌梗死患者再發(fā)事件率及死亡率,，有效抑制冠心病的進(jìn)程,，減少終點(diǎn)事件。

　　普通劑型的煙酸很早就已應(yīng)用于臨床,，但是小劑量效果差,，大劑量雖然效果好，卻由于出現(xiàn)皮膚瘙癢,、潮紅及肝的毒副作用而使患者難以耐受,。因此煙酸在臨床的應(yīng)用大大受到了限制。目前臨床最常使用的他汀類藥物雖然降低LDL-C的效果較好,，但是在降低TG及升高HDL-C方面并不理想,。聯(lián)合他汀及貝特類藥物雖然可以達(dá)到較全面的調(diào)脂效果，但是卻明顯增加肌溶解等不良反應(yīng),，因此限制了其聯(lián)合使用,，目前臨床使用降脂藥物的血脂控制達(dá)標(biāo)率不高,。 　

　　三、煙酸緩釋片賦予煙酸新的生命力

　　長(zhǎng)期以來(lái)煙酸只有單一的普通劑型,，近年來(lái)由于緩釋技術(shù)的出現(xiàn)使得煙酸延時(shí)釋放成為可能,，出現(xiàn)了煙酸緩釋片，顯著改善了藥物的耐受性及安全性,。緩釋劑型的煙酸每日1次用藥,，患者順應(yīng)性好；緩釋過(guò)程使煙酸在體內(nèi)的兩條代謝途徑得到平衡,，從而降低了皮膚潮紅及肝毒性等不良反應(yīng),；無(wú)配伍禁忌，可安全地與他汀,、貝特,、樹脂等藥物聯(lián)合使用，目前國(guó)外已上市了他汀與煙酸的復(fù)方制劑(Advicor),，以期獲得更全面的調(diào)脂效果,，提高降脂達(dá)標(biāo)率。而他汀單藥治療,，為提高血脂達(dá)標(biāo)率增加劑量,，不良反應(yīng)增加。已有研究顯示緩釋劑型的煙酸能夠降低非致死性心臟事件再發(fā)的危險(xiǎn)27%^[2,，3],。

　　煙酸緩釋片不適用于下列人群：對(duì)煙酸過(guò)敏者；嚴(yán)重或不明原因的肝功能障礙的患者,；活動(dòng)性消化性潰瘍或動(dòng)脈出血的患者,。煙酸緩釋片應(yīng)在少量低脂飲食后睡前服用，服用前忌食用辛辣食物或飲酒,，從低劑量開始,，逐漸增加至理想劑量。第1-4周推薦劑量為每晚500mg,，5-8周增加為每晚1000mg,，8周后根據(jù)療效及耐受性調(diào)整用藥,，最大劑量為每晚2000mg,，推薦的劑量為每晚1000-2000mg。用藥前30分鐘預(yù)先服用阿司匹林或其他非甾體類抗炎藥可以降低皮膚潮紅的發(fā)生率或嚴(yán)重性,。煙酸緩釋片不能掰開或嚼服,，忘記服藥時(shí)不要試圖追加服用。

　　總之,，煙酸緩釋劑型的出現(xiàn)使煙酸重新煥發(fā)了生命力,，緩釋技術(shù)大大降低了其毒副作用,，為臨床提供了安全、有效,、經(jīng)濟(jì),、作用全面的調(diào)脂藥物,。煙酸緩釋片與他汀類藥物的聯(lián)合使用,，不僅降低了單一藥物的用量，降低不良反應(yīng),，而且調(diào)脂作用更為全面,，更有利于使血脂達(dá)標(biāo)。　

　　參考文獻(xiàn)

　　1 Pieper JA. Overview of niacin formulations: differences in pharmacokinetics, efficacy, and safety. Am J Health Syst Pharm, 2003, 60(13 Suppl 2): S9-14

　　2 Capuzzi DM, Morgan JM, Weiss RJ, et al. Beneficial effects of rosu vastatin alone and in combination with extended-release niacin in patients with a combined hyperlipidemia and low high-density lipoprotein cholesterol levels. Am J Cardiol, 2003, 91(11): 1304-1310

　　3 Hunninghake DB, Mc Govern ME, Koren M, Brazg R, et al. A doseranging study of a new,once-daily, dual-component drug product containing niacin extended-rlease and lovastatin. Clin Cardiol, 2003, 26(3): 112-118

　 思考題

　　 　　根據(jù)本文談?wù)劅熕峋忈屍c普通煙酸片的不同之處,。