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氟喹諾酮類藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展
汪復(fù)
80年代后期氟喹諾酮類藥物大量開發(fā)研究并廣泛應(yīng)用于臨床,。本類藥物具有抗菌譜廣,、抗菌作用強(qiáng),、組織內(nèi)和細(xì)胞內(nèi)藥物濃度高、血半衰期較長,、使用方便,、患者耐受性好及價(jià)格相對較低等特點(diǎn)，因此成為醫(yī)藥工業(yè)開發(fā)研究的熱點(diǎn)［1］,。目前已在臨床上廣泛應(yīng)用的品種不下10余種,，如諾氟沙星,、氧氟(及左氧氟)沙星,、環(huán)丙沙星等,。但上述品種尚存在一定不足之處,，如對一些臨床重要的革蘭陽性病原菌(如肺炎球菌,、化膿性鏈球菌,、腸球菌)作用較差,；對厭氧菌和細(xì)胞內(nèi)病原(衣原體,、支原體、軍團(tuán)菌,、分支桿菌等)的作用較差,；有的品種與其他藥物間有較多的相互作用等。因此目前氟喹諾酮類主要用于治療革蘭陰性桿菌和綠膿桿菌感染,。
針對以上缺點(diǎn),，研究者致力于對氟喹諾酮類的結(jié)構(gòu)加以改變，使之在基本保持對革蘭陰性桿菌及綠膿桿菌強(qiáng)大抗菌活性的基礎(chǔ)上,，顯著增強(qiáng)其抗革蘭陽性菌,、厭氧菌和細(xì)胞內(nèi)病原的活性，并改善其藥動學(xué)性質(zhì)和盡可能減少某些不良反應(yīng),。新開發(fā)的品種并且已經(jīng)進(jìn)入臨床研究階段的也在10種以上。
新品種中左氧氟沙星(levofloxacin)的抗菌譜與氧氟沙星相仿,，其抗菌活性約比后者強(qiáng)1倍,，不良反應(yīng)(尤其對中樞神經(jīng)系統(tǒng))亦較氧氟沙星輕［2］。司帕沙星(sparfloxacin)對肺炎球菌(青霉素敏感及耐藥株,、紅霉素耐藥株)及環(huán)丙沙星敏感葡萄球菌等均具良好作用,，但耐甲氧西林葡萄球菌通常耐藥；對肺炎支原體,、肺炎衣原體,、嗜肺軍團(tuán)菌,、結(jié)核桿菌(含多重耐藥株)和其他分支桿菌亦有良好活性。其敏感臨界濃度為≤1 mg/L,。血清蛋白結(jié)合率40％,，血半衰期15～20小時。主要在肝臟代謝,，成人劑量每日1次,，200～400 mg［3］。中度以上腎功能減退者應(yīng)適當(dāng)減量,。本品引起光敏反應(yīng)發(fā)生率較高,，美國報(bào)道7.9%，其中10%～15%的患者需住院治療,。因此美,、法等國家已向醫(yī)師發(fā)出警告，用藥期間及停藥后3～5日內(nèi)需嚴(yán)格避光(紫外線,、日光及自然光),，并限用于院外肺炎及鼻竇炎［4］，在美國,，慢性支氣管炎急性發(fā)作也在限用之列,。
曲伐沙星(trovafloxacin)對腸桿菌科細(xì)菌和綠膿桿菌的作用與環(huán)丙沙星相似或略低，對肺炎球菌(青霉素敏感或耐藥),、化膿性鏈球菌,、葡萄球菌(包括耐甲氧西林但環(huán)丙沙星敏感菌株)和部分糞腸球菌有良好活性；流感桿菌,、莫拉卡他菌,、肺炎支原體及其他支原體屬、軍團(tuán)菌,、肺炎衣原體,、沙眼衣原體、幽門螺桿菌及厭氧菌等亦對本品敏感,。其前體藥阿拉沙星(alafloxacin)靜脈給藥后在血清中迅速水解成曲伐沙星而起作用,。曲伐沙星的蛋白結(jié)合率70％，主要在肝臟代謝,，23％經(jīng)腎,63％經(jīng)糞排出,。血半衰期10小時。用于各種感染13 000余例,，獲良好療效,。本品可適用于院內(nèi)、外呼吸道感染、單純性尿路感染,、外科及皮膚軟組織感染,、腹腔感染、性傳播疾病等,。成人用量200～300 mg/d,，每日1次靜脈或口服。眩暈發(fā)生率較高(11%),，其中2％需停藥［5］,。
格帕沙星(grepafloxacin)對腸桿菌科細(xì)菌和綠膿桿菌作用與環(huán)丙沙星相似或略差，對呼吸道病原體均有強(qiáng)大作用,，對葡萄球菌［甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌(MSSA)］,、淋球菌、沙眼衣原體亦有良好作用,，其敏感臨界濃度為≤2 mg/L,，呼吸道組織內(nèi)藥濃度極高，血半衰期11～12.5小時,。成人日用量300～600 mg,，每日1次。光敏及抽搐等少見［6］,。
加替沙星(gatifloxacin)對腸桿菌科細(xì)菌的作用與環(huán)丙沙星相似或略差,，對綠膿桿菌的作用為后者的1/4，對各種呼吸道病原,、革蘭陽性菌中MSSA及糞腸球菌,、厭氧菌均有良好作用。血清蛋白結(jié)合率20%,，主要經(jīng)腎臟排出(80%～90%),，血半衰期8小時。臨床試用于1 700余例院內(nèi),、外呼吸道感染及泌尿生殖系,、皮膚軟組織及耳、鼻,、喉等感染,，獲良好療效。成人劑量每日400 mg[7],。
莫西沙星(moxifloxacin)對腸桿菌科細(xì)菌,、綠膿桿菌的作用分別為環(huán)丙沙星的1/2和1/8，但對革蘭陽性菌具強(qiáng)大活性,，對MSSA和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)的抑制90%細(xì)菌所需最低抑菌濃度的最高值(MIC90)分別為0.06 mg/L和4 mg/L，對肺炎球菌(青霉素敏感和耐藥),、各組鏈球菌,、糞腸球菌,、屎腸球菌、幽門螺桿菌,、結(jié)腸彎曲菌,、肺炎支原體、肺炎衣原體,、分支桿菌屬,、厭氧菌及嗜麥芽窄食單胞菌等均有良好作用。血半衰期12小時,，口服后吸收約82％,。成人用量1日1次,，400 mg［8，9］,。其臨床試驗(yàn)在進(jìn)行中(Ⅲ期)。
克林沙星(clinafloxacin)對腸桿菌科細(xì)菌和綠膿桿菌的作用與環(huán)丙沙星相似或略強(qiáng),，對革蘭陽性菌有強(qiáng)大抗菌作用,，對非發(fā)酵菌、嗜麥芽窄食單胞菌,、幽門螺桿菌和厭氧菌亦有強(qiáng)大作用,。血半衰期6小時，約50％由腎排出,。成人用量每日200 mg,，分1～2次。臨床試驗(yàn)在進(jìn)行中［10］,，實(shí)驗(yàn)動物中本品光敏反應(yīng)發(fā)生率高,。
Du-6859a的體外抗菌譜和抗菌作用與克林沙星相似，對腸桿菌科細(xì)菌及綠膿桿菌作用與美羅培南相仿,，與其他新品種不同的是,，某些耐氟喹諾酮類革蘭陰性桿菌對本品仍敏感。其臨床試驗(yàn)在進(jìn)行中［11,，12］,。
國內(nèi)80年代初諾氟沙星應(yīng)用于臨床，此后氟喹諾酮類各種品種在臨床迅速廣泛用于治療各種感染［13］,。1989年首次報(bào)道氧氟沙星用于治療耐藥性傷寒獲滿意療效［14］,。目前本類藥物已成為治療傷寒的首選藥物(兒童除外)。國內(nèi)曾對環(huán)丙沙星,、氧氟沙星等常用品種在正常成人,、老年人、孕婦、乳婦和腎功能衰竭等患者中進(jìn)行系統(tǒng)臨床藥理學(xué)研究,，指導(dǎo)臨床合理用藥[15],。1992年以來，臨床分離的大腸桿菌對本類藥物的耐藥率高達(dá)50%以上,，此外,，葡萄球菌、綠膿桿菌等的耐藥性也有顯著增加［16］,；對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和綠膿桿菌耐喹諾酮類的機(jī)制進(jìn)行了研究,。對新品種的研制亦在進(jìn)行中。
氟喹諾酮類的不良反應(yīng)大多程度較輕,，易為患者耐受,，由于化學(xué)結(jié)構(gòu)的差異，不同品種引起不良反應(yīng)的種類和程度有較大差異,。較嚴(yán)重的不良反應(yīng)有：(1)關(guān)節(jié)病變：主要在幼齡動物中出現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨損害,，但在人類應(yīng)用中未證實(shí)。(2)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：如眩暈,、失眠,、抽搐及精神異常等，產(chǎn)生的機(jī)制與藥物抑制γ-氨基丁酸(GABA)與其受體部位的結(jié)合有關(guān),，以洛美沙星引起者較多見,。抽搐亦可發(fā)生在本類藥物與茶堿或非甾體抗炎藥合用時，以伊諾沙星及洛美沙星較顯
著［4,，17］,。(3)光敏反應(yīng)多見于氟羅沙星、洛美沙星和司帕沙星,，尤以后兩者引起者程度較嚴(yán)重,。最近實(shí)驗(yàn)動物中洛美沙星可誘發(fā)皮膚癌，美國亦已向醫(yī)師發(fā)出通知,。(4)心電圖QT延長的機(jī)制和臨床意義尚不清楚,，見于司帕沙星和格帕沙星，用藥期間應(yīng)避免與氨碘酮等抗心律失常藥或鹵泛群同時應(yīng)用,。英國已就司帕沙星的潛在心毒性向醫(yī)師發(fā)出警告和限制使用的措施,。(5)肌腱炎少見，較多發(fā)生于培氟沙星用藥過程中,，大多發(fā)生于跟腱,，約半數(shù)為雙側(cè)，合用皮質(zhì)激素為危險(xiǎn)因素,，嚴(yán)重者可引起跟腱斷裂,?？赡芘c本類藥物引起肌腱的膠原組織缺乏和缺血性壞死有關(guān)[4]。鑒于各種品種均可引起這一反應(yīng),，美國FDA不久將在藥品說明書中對此提出警告,。(6)替馬沙星引起的溶血、肝腎功能損害和低血糖(即替馬沙星綜合征),，已導(dǎo)致2例死亡，該品種上市后不到6個月即從臨床撤銷,。血糖降低亦見于應(yīng)用格帕沙星后,。
氟喹諾酮類在兒童中的應(yīng)用一直是臨床關(guān)注的問題。本類藥物在幼齡動物中引起的軟骨損害限制了兒童患者的使用,；但在出于同情心而應(yīng)用環(huán)丙沙星的不少兒童患者中雖有關(guān)節(jié)痛的報(bào)告,，未見關(guān)節(jié)炎發(fā)生。用藥后發(fā)生關(guān)節(jié)痛者以培氟沙星最多,，發(fā)生率約11％(0～47%),，但關(guān)節(jié)炎和軟骨損害少見。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為,，本類藥物不宜常規(guī)用于各種小兒感染,，尤其是已知有其他有效且安全的治療藥物者。但在兒童的某些特殊適應(yīng)證,，目前尚無其他安全有效藥物者,，在充分權(quán)衡利弊后采用氟喹諾酮類藥物是合理的。例如由敏感細(xì)菌(包括綠膿桿菌)所致的肺囊性纖維化患者肺部感染急性發(fā)作,、慢性化膿性中耳炎，腸道感染中耐藥傷寒,、菌痢和霍亂,，骨髓炎,、粒細(xì)胞減低患者預(yù)防腦膜炎(流行性腦膜炎,、B組流感桿菌所致者)、復(fù)雜性尿路感染等,。但仍需進(jìn)行嚴(yán)格對照試驗(yàn),，以確定其治療作用和遠(yuǎn)期安全性(骨、關(guān)節(jié)),。氟喹諾酮類在兒童中的應(yīng)用今后可能會逐步擴(kuò)大［18,，19］。
隨著氟喹諾酮類新品種的抗菌譜顯著擴(kuò)大,，其臨床應(yīng)用的適應(yīng)證亦將進(jìn)一步擴(kuò)大,。除用于革蘭陰性桿菌和綠膿桿菌感染外,，臨床試驗(yàn)中已用于各種社區(qū)獲得性上、下呼吸道感染,，如鏈球菌性咽炎,、扁桃體炎、鼻竇炎,、中耳炎,、慢性支氣管炎急性發(fā)作及肺炎等，包括耐青霉素肺炎球菌所致的下呼吸道感染,；腹膜炎及腹腔,、盆腔感染；病原未查明嚴(yán)重感染的經(jīng)驗(yàn)治療等,。此外,，某些對常用藥物耐藥的細(xì)菌所致感染，本類藥物亦有應(yīng)用的可能,，如耐甲氧西林葡萄球菌,、嗜麥芽窄食單胞菌以及腸球菌屬等。
細(xì)菌耐藥性是本類藥物面臨的另一嚴(yán)重問題,。細(xì)菌對新品種的耐藥機(jī)制與其他同類品種相同,，主要是細(xì)菌旋轉(zhuǎn)酶與拓?fù)洚悩?gòu)酶的突變(以前者為主)，細(xì)胞壁滲透性改變和細(xì)胞膜外排系統(tǒng)亦起重要作用［20］,。不同品種間有很高程度的交叉耐藥性［21］,。某些新品種雖對某些耐喹諾酮類菌株仍有良好作用,但遠(yuǎn)期的發(fā)展尚難預(yù)料。防治措施包括細(xì)菌耐藥性監(jiān)測,，制訂合理用藥的策略和指導(dǎo)原則,，避免選用對該病原菌無活性或僅具輕度活性的品種，以免導(dǎo)致耐藥菌產(chǎn)生,，以及限制本類藥物在農(nóng)業(yè),、畜牧業(yè)等方面的應(yīng)用等［22］。
作者單位：200040 上海醫(yī)科大學(xué)附屬華山醫(yī)院,、上海市抗生素研究所
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(收稿：1998-07-22 修回：1998-10-12)
(本文編輯：侯鑒君)
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