第四節(jié)　免疫系統(tǒng)對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)控

神經(jīng)免疫內(nèi)分泌學(xué)中另一重要領(lǐng)域地免疫對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)能的影響。目前這方面的研究進(jìn)展較快,，突出反映在：（1）免疫應(yīng)答的發(fā)生和發(fā)展可影響中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)功能活動(dòng)及經(jīng)典激素的分泌,；（2）神經(jīng)內(nèi)分泌組織及細(xì)胞有多種免疫因子的受體表達(dá)；（3）免疫因子如白細(xì)胞介素可在神經(jīng)內(nèi)分泌組織中穩(wěn)定合成或誘發(fā)產(chǎn)生,；（4）免疫因子借助受體發(fā)揮其對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的廣泛影響,。

    一、免疫應(yīng)答過(guò)程中神經(jīng)及內(nèi)分泌變化

  （一）體液免疫應(yīng)答必變外周淋巴器官中NE的含量

   體液免疫應(yīng)答的主要器官是脾臟和淋巴結(jié),。以T細(xì)胞信賴(lài)性抗原SRBC免疫3-4日后大鼠脾臟中NE含量顯著降低,，其降低程度和持續(xù)時(shí)間與免疫應(yīng)答的強(qiáng)度成反比，且脾臟中NE代謝更新率也減低,。以SRBCA或福氏完全佐劑等皮下免疫動(dòng)物,，則引起注射區(qū)域的淋巴結(jié)中NE含量減少。這些觀察說(shuō)明,，抗原誘發(fā)抗體生成反應(yīng)的同時(shí)伴有支配脾臟及淋巴結(jié)的交感神經(jīng)活動(dòng)改變,。不僅如此，脾臟交感神經(jīng)的基礎(chǔ)活動(dòng)亦受免疫調(diào)控,。如無(wú)菌飼養(yǎng)大鼠和無(wú)特定病菌大鼠相比,，后者免疫活動(dòng)基礎(chǔ)水平高,，其胸腺,、脾臟及淋巴結(jié)中NE含量則較低,。已知NE及Adr等腎上腺素能物質(zhì)對(duì)免疫功能的影響主要是抑制性的,，因此在體液免疫過(guò)程中淋巴器官內(nèi)NE水平降低,，提示可能其合成減少,，即交感神經(jīng)活動(dòng)減少,，從而解除其對(duì)淋巴細(xì)胞的緊張性抑制作用，或因免疫應(yīng)答過(guò)程中可能促進(jìn)了NE自神經(jīng)末梢的釋放（不伴有相應(yīng)的合成增加）,，以局部負(fù)反饋的方式由NE節(jié)制免疫應(yīng)答的程度及范圍,。

   （二）體液免疫過(guò)程對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響

    在抗原刺激相機(jī)體后，下丘腦腹內(nèi)側(cè)核神經(jīng)元的放電頻率明顯增加,，其增加程度與免疫應(yīng)答的強(qiáng)度及不同階段有關(guān),。對(duì)抗原刺激不發(fā)生免疫應(yīng)答的大鼠則無(wú)此現(xiàn)象。視前區(qū)及室旁核神經(jīng)元亦有類(lèi)似現(xiàn)象,。說(shuō)明中樞神經(jīng)系統(tǒng)可感受機(jī)體內(nèi)免疫功能狀態(tài),，并據(jù)此向免疫系統(tǒng)發(fā)出調(diào)控信號(hào)。

    免疫高應(yīng)答動(dòng)物接受抗原刺激數(shù)日后,，發(fā)現(xiàn)下丘腦內(nèi)NE含量下降,，代謝更新率也明顯降低，在PFC達(dá)高峰時(shí),，NE含量及代謝率的降低最為明顯,。用ConA刺激的脾細(xì)胞上清液中也含有可降低腦內(nèi)NE含量及代謝率的活性物質(zhì)（可能為IL-1）。

   （三）體液免疫過(guò)程伴有血中神經(jīng)內(nèi)分泌激素水平改變

    抗原免疫動(dòng)物血漿中GC含量上升,，且升高的程度與免疫應(yīng)答的強(qiáng)度相關(guān)聯(lián),。并發(fā)現(xiàn)體液免疫過(guò)程中GC濃度變化與活化淋巴細(xì)胞分泌的活性物質(zhì)有關(guān)，該物質(zhì)稱(chēng)糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)因子（glucocorticoid inducing factor,GIF）,通過(guò)下丘腦促進(jìn)CRH的釋放從而激動(dòng)HPA軸,。除哺乳動(dòng)物外,，鳥(niǎo)類(lèi)受抗原刺激后也有GIF生成，提示GIF在種系遺傳上的保守性,。經(jīng)分析,，雞的GIF為16-18kDa的堿性蛋白質(zhì)，并證明其為IL-1β,。由于GIF激活HPA軸后,，HPA軸中的ACTH及GC均有強(qiáng)大的免疫抑制效應(yīng)，故可反饋性地調(diào)節(jié)體液免疫應(yīng)答的強(qiáng)度及時(shí)程,。這一現(xiàn)象可能與“抗原競(jìng)爭(zhēng)”有關(guān),，即第一種抗原刺激引發(fā)的反應(yīng),，伴有HPA的激活，而激活的HPA軸將抑制機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)后繼抗原刺激的反應(yīng),。

    肥胖種小雞是自發(fā)性自身免疫性甲狀腺炎的動(dòng)物模型,，這種小雞存在神經(jīng)免疫內(nèi)分泌改變，即以抗原刺激后,，血中GC不升高,，可能由于這種動(dòng)物HPA軸系中有功能缺陷，對(duì)GIF反應(yīng)性降低,，并發(fā)現(xiàn)這一缺陷受自體顯性基因控制且與肥胖株特的內(nèi)源性禽類(lèi)病毒（eV22）有遺傳聯(lián)系,。由于此種動(dòng)物免疫（GIF）→神經(jīng)內(nèi)分泌（HPA）反饋通路的受阻，因此對(duì)外源或內(nèi)源性抗原的免疫應(yīng)答增強(qiáng),。此種小雞在生后注射皮質(zhì)醇可防止以后出現(xiàn)自發(fā)性自身免疫性甲狀腺炎,，表明免疫應(yīng)答發(fā)生過(guò)程中GC的升高對(duì)機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定和正常以及對(duì)機(jī)體的保護(hù)均具有重要的生理意義。

    以上事實(shí)表明,，免疫系統(tǒng)可做為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感受器官,，感知機(jī)體內(nèi)環(huán)境的化學(xué)性和生物性動(dòng)態(tài)變化，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)對(duì)此作為精確的調(diào)控,，保障機(jī)體的內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定和生理活動(dòng)的正常進(jìn)行,。

    二、細(xì)胞因子對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響

    細(xì)胞因子作為免疫遞質(zhì)可影響神經(jīng)內(nèi)分泌的各項(xiàng)機(jī)能,，其作用的生物學(xué)基礎(chǔ)有以下幾方面：（1）循環(huán)血中可檢測(cè)到IL-1,、IL-6、TNF,、IL-2等細(xì)胞因子,，且在一定條件下濃度有較大波動(dòng)；（2）神經(jīng)細(xì)胞及神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞可穩(wěn)定或受誘導(dǎo)而合成IL-1,、IIL-2,、IL-6、LIF,、TNF-α,、TGF-β、IFN-α,、IFN-β,、IFN-γ等細(xì)胞因子；（3）神經(jīng)細(xì)胞及神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞膜上有細(xì)胞因子的特異性受體分布,；（4）腦內(nèi)一些區(qū)域如終紋血管器（OVLT）、最后區(qū),、脈絡(luò)叢及正中隆起等處缺乏血腦屏障,，為循環(huán)血中的細(xì)胞因子影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)提供了直接途徑,，且在生后早期或某些病理?xiàng)l件下，血腦屏障發(fā)育末完善或通透性增加時(shí)細(xì)胞因子也可到達(dá)中樞部位,；（5）由于淋巴器官具有神經(jīng)支配,，故由免疫細(xì)胞生成的細(xì)胞因子也可能作用于支配淋巴器官的內(nèi)臟感覺(jué)性神經(jīng)末梢，從而發(fā)揮其調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌功能的效應(yīng),，如IL-1,、IL-2等可不同程度地影響神經(jīng)元的放電活動(dòng)。

   （一）IL-1

    1 .神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中IL-1的合成　    在星形膠質(zhì)細(xì)胞,、小膠質(zhì)細(xì)胞,、神經(jīng)元及膠質(zhì)瘤細(xì)胞中均可檢測(cè)到IL-1β及其mRNA的存在。垂體前葉TSH細(xì)胞,、腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞中分別含有IL-1β及IL-1α的mRNA,。IL-1在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的表達(dá)受發(fā)育、損傷,、去神經(jīng)傳入等因素的影響,。因此，有人認(rèn)為IL-1可能作為神經(jīng)遞質(zhì)而介電動(dòng)神經(jīng)元之間,、神經(jīng)元與膠質(zhì)細(xì)胞之間,、膠質(zhì)細(xì)胞與膠質(zhì)細(xì)胞或免疫細(xì)胞間的信息傳遞過(guò)程。

    2.  IL-1受體（IL-1R）在神經(jīng)及內(nèi)分泌細(xì)胞中的分布　    海馬列的顆粒細(xì)胞和錐體細(xì)胞層,、脈絡(luò)膜叢,、嗅球、皮層及小腦神經(jīng)元均有高密度的IL-1R分布,，而下丘腦外密度較低,，IL-1R mRNA的表達(dá)也見(jiàn)于海馬神經(jīng)元、腦橋和脊髓的中縫核系統(tǒng)及齒狀回的顆粒細(xì)胞,。但嗅球,、大腦皮層及下丘腦未見(jiàn)IL-1R mRNA的表達(dá)，因此有人認(rèn)為IL-1R主要由含5-HT的中縫核神經(jīng)元合成,，經(jīng)中縫核的投射纖維借軸漿運(yùn)輸至上述腦區(qū),。交感神經(jīng)節(jié)也有IL-1R mRNA的表達(dá)。垂體前葉細(xì)胞及AtT20小鼠垂體瘤細(xì)胞有IL-1R的分布,，同樣,，睪丸的Leydig細(xì)胞及附睪細(xì)胞亦存在IL-1R。新近發(fā)現(xiàn)在卵泡破裂前,，IL-1R mRNA以高水平表達(dá)于卵巢的初級(jí)及次級(jí)卵母細(xì)胞和顆粒細(xì)胞中,。胰島及β細(xì)胞也為IL-1R免疫陽(yáng)性。尚未發(fā)現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)及甲狀腺細(xì)胞有IL-1R的表達(dá),。

    3.  IL-1對(duì)神經(jīng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響

      （1）神經(jīng)系統(tǒng)：IL-1對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響是多方面的,，僅舉例于下,。

           ①IL-1在許多中樞部位如征髓、中腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),、腦干及外側(cè)下丘腦引起發(fā)熱反應(yīng),，此作用極為明顯，表現(xiàn)為短暫而迅速發(fā)作的雙峰熱,。由于IL-1生效需一潛伏期,，且抑制前列腺素合成的藥物亦阻止IL-1的作用，故IL-1的發(fā)熱效應(yīng)可能由類(lèi)花生酸產(chǎn)物及β-END所介導(dǎo),。

            ②IL-1促進(jìn)家兔,、大鼠和貓非快動(dòng)眼睡眠（non-rapid eye movement sleep,NREMS）,但不影響快動(dòng)眼睡眠相（rapid eye movement sleep,REmS）。當(dāng)人處于NREMS時(shí),，血漿IL-1達(dá)高峰,。貓CSF中IL-1水平也與睡眠時(shí)相相關(guān)。IL-1β分子中208-240肽段對(duì)家兔有致熱及催眠作用,，但此肽段不能影響胸腺細(xì)胞的增殖,，提示IL-1可能以活性代謝片段形式調(diào)節(jié)睡眠。藍(lán)斑內(nèi)注射IL-1促睡眠作用6倍于IL-2及IL-3的效應(yīng),。

            ③中樞注入IL-1可抑制攝食行為,，抑制胃排空和胃酸及胃蛋白的分泌，并具有較廣泛的鎮(zhèn)痛效應(yīng),。

            ④IL-1具有較強(qiáng)的促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞及小膠質(zhì)細(xì)胞的增殖效應(yīng),，并促進(jìn)膠質(zhì)細(xì)胞合成TGF-β1、M-CSF,、IL-6,、IL-8、MCAF和PGE2,，增加腦啡肽原mRNA的表達(dá),，降低膠質(zhì)細(xì)胞SP受體的表達(dá)。

            ⑤IL-1能誘發(fā)視上核神經(jīng)元放電,，此效應(yīng)涉及PG的合成及GABA能抑制性中間神經(jīng)元,。但也有報(bào)道IL-1β減弱下丘腦內(nèi)葡萄糖敏感神經(jīng)元的電話(huà)動(dòng)，并引起大鼠海馬列錐體細(xì)胞元的突觸抑制,，垕得可能與SS在IL-1β作用下分泌增加有關(guān),。IL-1的電生理效應(yīng)似可引發(fā)VAP及OT的釋放。

            ⑥IL-1增加GABA受體功能,，可促進(jìn)Cl - 的運(yùn)轉(zhuǎn),，增加通透性。IL-1作用于神經(jīng)元，誘發(fā)外向慢電流,，伴有鈉電導(dǎo)導(dǎo)下降,。IL-1的電生理效應(yīng)似可引發(fā)AVP及OT的釋放,。

            ⑦IL-1對(duì)各種中樞神經(jīng)遞質(zhì)的合成及代謝有明顯的影響,，如降低下丘腦內(nèi)NE的含量，提高其代謝產(chǎn)物MHPG的濃度,，增加5-HT的代謝產(chǎn)物5-HIAA（5羥吲哚乙酸）在腦脊液及海馬中的含量,。

            ⑧IL-1可激活CRH神經(jīng)元，促進(jìn)CRH基因的表達(dá),，此作用系由PG介導(dǎo)的,。IL-1還抑制下丘腦分泌LHRH，并影響GHRH和TRH等的分泌,。

            ⑨腦室內(nèi)給予IL-1或人為促進(jìn)腦內(nèi)IL-1的合成可引起明顯的外周免疫抑制效應(yīng)，如NK活性降低,、淋巴細(xì)胞對(duì)絲裂原刺激反應(yīng)降低,、IL-2分泌減少等。此效應(yīng)系由CRH及交感神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)的,，由此亦形成神經(jīng)內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)環(huán)路,。

            ⑩在外周神經(jīng)系統(tǒng),，IL-1增加交感神經(jīng)節(jié)中SP的合成,，促進(jìn)雪旺氏細(xì)胞的增殖及LIF的mRNA表達(dá),。IL-1還提高膽堿乙?；福?/SPAN>choline acetyltransferase,ChAT）的活性而促進(jìn)ACh的合成，誘導(dǎo)神經(jīng)生長(zhǎng)因子（nerve growth factor,NGF）mRNA的生成,。

       （2）內(nèi)分泌系統(tǒng)：IL-1對(duì)垂體前葉、腎上腺皮質(zhì)和髓質(zhì),、性腺,、甲狀腺以及胰島等內(nèi)分泌系統(tǒng)有廣泛的影響。

            ①IL-1對(duì)垂體前葉激素的作用研究較多,，但尚存爭(zhēng)議,。在體實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，IL-1或并用IL-6均能提高血漿中ACTH濃度，與IL-6及TNF-α協(xié)同增加ACTH對(duì)LPS的反應(yīng),。有報(bào)道提示IL-1β經(jīng)兒茶酚胺的介導(dǎo)在正中隆起水平調(diào)節(jié)ACTH的分泌,。長(zhǎng)期緩慢給予IL-1β也觀察到ACTH及皮質(zhì)激素的升高。去勢(shì)雄性大鼠注入IL-1后,，其LH分泌降低,。離體實(shí)驗(yàn)中，在小鼠腺垂體瘤細(xì)胞系AtT20,、大鼠垂體前葉及Cushing病患者手術(shù)切除的重體前葉培養(yǎng)細(xì)胞,，IL-1均能促進(jìn)ACTH的分泌，此作用可能由IL-1 Rt I介導(dǎo)的,，并能涉及如下方面：如促進(jìn)POMC的基因表達(dá),，提高ACTH細(xì)胞對(duì)CRH的敏感性，維持細(xì)胞對(duì)擬腎上腺素能藥物刺激的反應(yīng)性,，減弱受體脫敏現(xiàn)象,。IL-1還可刺激GH、TSH及LH的分泌,，而抑制FSH的釋放,。IL-1對(duì)PRL分泌的影響報(bào)道不一。IL-1通過(guò)類(lèi)花生四烯酸產(chǎn)物的介導(dǎo)而刺激IL-6的分泌,。IL-1對(duì)β-END分泌的刺激作用可能是PKC介導(dǎo)的,，但也有報(bào)道認(rèn)為此效應(yīng)主要與fos及jun的表達(dá)升高有關(guān)而不涉及PKC。

             ②在腎上腺皮質(zhì),，IL-1α及IL-1β以時(shí)間和劑量依賴(lài)形式,，通過(guò)PGE等的介導(dǎo)而促進(jìn)皮質(zhì)醇的釋放。也可由腎上腺皮質(zhì)內(nèi)部的CRH及ACTH系統(tǒng)介導(dǎo)而促進(jìn)去垂體大鼠皮質(zhì)酮的生成,。IL-1α或TNF-α要調(diào)節(jié)腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞合成ENK,、VIP、NT及SP等神經(jīng)肽,。

             ③IL-1在睪丸可明顯抑制Leydig細(xì)胞合成睪酮,，因IL-1可阻抑17-α羥化酶-C17-20側(cè)鏈裂解酶（P450C17）的表達(dá)，而后者為睪酮合成的關(guān)鍵酶,。IL-1也具有抑制卵巢鞘膜間質(zhì)細(xì)胞合成類(lèi)固醇激素的效應(yīng),，并影響生殖細(xì)胞的成熟和發(fā)育。由于在關(guān)膜囊內(nèi)發(fā)現(xiàn)IL-1,，且其水平在妊娠晚期明顯升高,，故有人認(rèn)為IL-1可參與分娩的發(fā)動(dòng)。

             ④在甲狀腺,，IL-1抑制甲狀腺激素的分泌,，也促進(jìn)FRTL-5甲狀腺細(xì)胞株表達(dá)c-myc，刺激甲狀腺細(xì)胞的增生。

             ⑤IL-1β能降低血漿中胰島素水平,，抑制胰島細(xì)胞釋放胰島素,。

   （二）IL-2

        1. 神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)中IL-2的分泌 　正中隆起和弓狀核等部位的IL-2免疫染色較強(qiáng)。海馬列錐體細(xì)胞層和齒狀核的顆粒細(xì)胞層也有較高的IL-2表達(dá),。IL-2表達(dá)還見(jiàn)于尾核,、下丘腦、藍(lán)斑及額葉皮層,。已在神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)IL-2 mRNA的存在,。

         2. IL-2R的分布　Tac抗原在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的分布與IL-2的免疫陽(yáng)性區(qū)域相吻合。 125 I-IL-2的結(jié)合位點(diǎn)僅見(jiàn)海馬結(jié)構(gòu)和小腦分子層,。受損后海馬列中Tac表達(dá)上升17倍。由于IL-2及受體的分布重合,，提示二者在局部產(chǎn)生特定效應(yīng)或相互誘導(dǎo)表達(dá),。垂體細(xì)胞膜上也有Tac的抗原的分布。

         3.  IL-2的作用　IL-2對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)有廣泛的影響,，可能參與某些病理和生理過(guò)程,，舉例如下。

           （1）向第三腦室微量輸注IL-2,，腹內(nèi)側(cè)核神經(jīng)元的放電頻率增加,，室旁核及視上核的神經(jīng)元電活動(dòng)也增強(qiáng)，IL-2可能促進(jìn)AVP（ADH）的釋放,，參與調(diào)控機(jī)體的水平衡,。

           （2）向腦內(nèi)不同區(qū)域如第三腦室和藍(lán)斑等微量注射IL-2，可特異性地引起清醒大鼠嗜睡,，且皮層腦電圖（ECoG）的功率譜亦發(fā)生改變,，對(duì)IL-2催眠作用的最敏感腦區(qū)為藍(lán)斑，所需的效應(yīng)有一定聯(lián)系,。向藍(lán)斑急性輸注IL-2,，4-5日后慢性睡眠時(shí)程明顯增強(qiáng)。已知藍(lán)斑參與睡眠調(diào)節(jié),，故IL-2作用可能有病理生理意義,，如感染患者常出現(xiàn)嗜睡反應(yīng)。

           （3）尾狀核及黑質(zhì)內(nèi)微量輸注IL-2,，引起非對(duì)稱(chēng)性姿勢(shì)改變,，如大鼠向注射同側(cè)傾斜，偶而呈旋轉(zhuǎn)狀態(tài),，提示IL-2可能抑制黑質(zhì)及紋狀體的DA系統(tǒng),。于背側(cè)海巴及腹內(nèi)側(cè)下丘腦等外輸注微量IL-2，動(dòng)物運(yùn)動(dòng)增多，探尋行為加強(qiáng),。

           （4）IL-2還可抑制離體海馬列腦片在K + 刺激下所致的ACh釋放,，但IL-1及IL-4均無(wú)此效應(yīng)。IL-2尚能減弱海馬神經(jīng)元的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)現(xiàn)象（long-term polentiation,LTP）,，故IL-2可能以此方式參與海馬的學(xué)習(xí)和記憶過(guò)程,。

           （5）IL-2具有較強(qiáng)的神經(jīng)內(nèi)分泌效應(yīng)，與IL-1,、IL-6及TNF一樣,，參與免疫反應(yīng)時(shí)對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸系的激活。已經(jīng)證實(shí),，10 -15 -10 -12 M水平的IL-2可刺激離體垂體前葉細(xì)胞ACTH的分泌,，但抑制PRL及TSH的基礎(chǔ)分泌，抑制GH,、L/FSH的釋放,。以IL-2治療癌癥患時(shí)，血中ACTH,，皮質(zhì)醇及β-END均明顯上升,。

           （6）IL-2刺激膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)髓鞘堿性蛋白（myelin basic protein,MBP）及其mRNA的表達(dá)，促進(jìn)大鼠少突膠質(zhì)細(xì)胞的分化,，對(duì)少突膠質(zhì)細(xì)胞有細(xì)胞毒樣作用,。

           （7）IL-2還可能參與多發(fā)性硬化癥（MS）的病理過(guò)程，因腦內(nèi)MS斑塊中心及邊緣區(qū)IL-2的免疫陽(yáng)性染色增強(qiáng)

    以上所述說(shuō)明IL-2也是重要的神經(jīng)免疫內(nèi)分泌介質(zhì),。IL-2及其受體在腦內(nèi)的不均一分布提示其具備特定的功能,，可能參與行為、學(xué)習(xí)和記憶等生理過(guò)程,。

   （三）IL-6

        1. IL-6及IL-6R在神經(jīng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)的分布　大鼠腦內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞在刺激下可生成IL-6mRNA,。正常大鼠腦內(nèi)也有IL-6及IL-6R分布，腦外傷后,，二者的表達(dá)均升高,。大鼠正常的垂體前葉培養(yǎng)細(xì)胞能穩(wěn)定生成較多的IL-6，且主要由濾泡星形細(xì)胞（follicolostellate cell）所分泌,。各種人垂體腺瘤中均有IL-6及其mRNA的表達(dá),，某些瘤體中甚至20%的瘤細(xì)胞為IL-6免疫染色陽(yáng)性。垂體前葉中的IL-6合成和分泌受許多因素的影響,，如IL-1,、TNF-α、垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽（PACAP）,、GRP,、LPS等都可刺激IL-6的釋放,，其中IL-1的作用涉及PLA2和PLA1，為類(lèi)花生酸依賴(lài)性的,。PACAP及CGRP的效應(yīng)是由PKA介導(dǎo)的,。垂體前葉的 125 I-IL-6結(jié)合位點(diǎn)Kd為2.7nM，密度為170結(jié)合點(diǎn)/細(xì)胞,。

        2. IL-6的細(xì)胞內(nèi)分泌效應(yīng)　IL-6通過(guò)PLA2介導(dǎo)的方式刺激下丘腦釋放CRH,，也可作用于正中隆起促進(jìn)CRH的分泌，但不影響AVP的釋放,。對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞,，IL-6促進(jìn)NGF合成。IL-6可刺激清醒大鼠ACTH的釋放,，促進(jìn)FSH,、LH及PRL的分泌。

    （四）TNF-α

        1. TNF-α的合成及分布　TNF-α在神經(jīng)及神經(jīng)內(nèi)分泌組織中的合成及頒布上報(bào)道較少,。在人腦的小膠質(zhì)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)TNF-α的生成,。人D54-MG惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞也有TNF-α及其受體表達(dá)。星形膠質(zhì)細(xì)胞在LPS,、IFN-γ及IL-1β的誘導(dǎo)下也可生成TNF-α。

        2. TNF-α的中樞神經(jīng)效應(yīng)　TNF-α有中樞致熱效應(yīng),，并促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)腦啡肽原mDNA,，對(duì)人膠質(zhì)瘤細(xì)胞有下調(diào)SP受本的效應(yīng)。TNF-α可誘導(dǎo)人膠質(zhì)瘤細(xì)胞合成IL-8及MCAF,，能減少實(shí)驗(yàn)性腦腫瘤的體積,。新近發(fā)現(xiàn)，TNF-α可降低神經(jīng)元胞體的K + 電導(dǎo),，從而誘發(fā)去極化反應(yīng),。于腦脊液中輸注TNF-α，觀察到血腦屏障的通透性增加,，白細(xì)胞滲出增多,。

        3.TNF-α對(duì)內(nèi)分泌的影響　TNF-α可影響各種垂體前葉激素的分泌。較一致的報(bào)道是整體給予TNF-α明顯升高血漿中ACTH濃度,。離體條件下TNF-α對(duì)ACTH分泌的影響報(bào)道不一,。有文獻(xiàn)稱(chēng)TNF-α抑制多種下丘腦釋放激素對(duì)垂體前葉激素分泌的刺激效應(yīng)，尤其是抑制ACTH的分泌,，TNF-α還抑制培養(yǎng)的垂體前葉細(xì)胞分泌GH,；也有報(bào)道說(shuō)明TNF-α可明顯刺激ACTH、TSH及GH的分泌,，并刺激PRL,、LH及IL-6的釋放,，TNF-α降低胞內(nèi)cAMP的含量，PG可能介導(dǎo)TNF-α對(duì)TSH,、GH及ACTH分泌的促進(jìn)作用,。TNF-α刺激PRL分泌的效應(yīng)，涉及Ca 2+ 動(dòng)員,。在TNF-α的作用下有15%的垂體前葉細(xì)胞內(nèi)Ca 2+ 濃度有變化,。TNF-α對(duì)垂體前原代培養(yǎng)細(xì)胞有劑量依賴(lài)性促增殖效應(yīng)，抗TNF-αMcAb可阻斷此反應(yīng),。另外,，TNF-α可促進(jìn)人胎兒胰島β細(xì)胞的增殖，并抑制人類(lèi)的黃體功能,。

   （五）IFN

    IFN可明顯促進(jìn)成年大鼠小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)MHC抗原及FcR,，并刺激超氧離子的生成。IFN-γ能減輕實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性腦炎的病變程度,，影響雪旺氏細(xì)胞表達(dá)MHC抗原,。向海馬神經(jīng)元微電泳IFN-γ，可劑量依賴(lài)地刺激其放電活動(dòng),。離體垂體前葉細(xì)胞在IFN-γ作用下,，分泌PRL及IL-6。但另有報(bào)道發(fā)現(xiàn)IFN-γ通過(guò)FSC介導(dǎo)而抑制ACTH,、PRL及GH的分泌,。IFN-α2體內(nèi)給藥，可提高人血漿中ACTH及皮質(zhì)醇的濃度,。IFN-γ對(duì)甲狀腺細(xì)胞的作用與上不同,，它可抑制培養(yǎng)的人甲狀腺細(xì)胞表達(dá)HLA-DR抗原，T3的釋放和甲狀腺細(xì)胞的作用與上不同,，它可抑制培養(yǎng)的人甲狀腺細(xì)胞表達(dá)HLA-DR抗原,，抑制T3的釋放和對(duì)碘的攝取。

   （六）其它細(xì)胞因子

IL-4,、IL-7,、IL-8對(duì)海馬神經(jīng)元有保護(hù)性作用。M-CSF存在于神經(jīng)元,、小膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中,，人胎兒小膠質(zhì)細(xì)胞含M-CSF較少，但可受LPS誘導(dǎo)表達(dá)較多的M-CSF及其mRNA,。M-CSF抑制小膠質(zhì)細(xì)胞在基礎(chǔ)及誘導(dǎo)條件下表達(dá)MHC Ⅱ類(lèi)分子,，但星形膠質(zhì)細(xì)胞不受M-CSF的影響。M-CSF對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞而言可能起著自分泌調(diào)控作用,。GM-CSF影響小膠質(zhì)細(xì)胞的分化,，誘導(dǎo)其不依賴(lài)IFN-γ功能,。  

三、胸腺肽對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌功能的影響

    遺傳性無(wú)胸腺裸鼠或摘除胸腺的動(dòng)物,，其腎組織結(jié)構(gòu)發(fā)生改變,，且HPA軸系活動(dòng)減弱。新生小鼠去胸腺后,，出現(xiàn)進(jìn)行性生長(zhǎng)遲緩,，垂體中GH細(xì)胞缺乏分泌顆粒。裸鼠垂體前葉內(nèi)PRL細(xì)胞的分泌顆粒也大為減少,，垂體前葉的LH及FSH的含量下降,，血中LH、FSH,、GH,、T3及T4的濃度減少。移植胸腺可糾正這些變化,。新生大鼠去胸腺后,，血漿中ACTH濃度減少，而去胸腺的性未成熟猴也表現(xiàn)出血漿中ACTH,、β-END及GC水平降低,。這些事實(shí)說(shuō)明胸腺對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)有明顯的效應(yīng)。

業(yè)已證實(shí),，胸腺的上述作用主要是由胸腺上皮細(xì)胞分泌的胸腺肽類(lèi)介導(dǎo)的,。目前發(fā)現(xiàn)的胸腺肽類(lèi)至少有9種（表10-5）。

                  表10-5 　胸腺肽的種類(lèi)及其氨基酸殘基數(shù)和分子量

注：部分引自Millington和Buckingham(1992)

   （1）thymosin V:促進(jìn)ACTH,、β-END及GC的分泌，Thymosin V的效應(yīng)可能不是直接作用于腎上腺皮質(zhì),，而是以Ca 2+ 依賴(lài)方式刺激ACTH及β-END的釋放,，可強(qiáng)CRH促進(jìn)ACTH分泌的活性，增加GH及PRL的分泌,。thymosin V還可調(diào)節(jié)大鼠卵巢顆粒合成類(lèi)固醇激素及分泌IL-6,。

   （2）thymolymphotropin：刺激大鼠PRL及皮質(zhì)酮的分泌。

   （3）thymulin:對(duì)大鼠皮質(zhì)酮的基礎(chǔ)分沁無(wú)刺激作用,，同樣thymosin α1,，thymosin β4也不影響ACTH的釋放。MB35在離體條件下可有效地刺激GH及PRL分泌,。

   （4）thymosin β4:促進(jìn)內(nèi)側(cè)基底部下丘腦釋放GnRH,，向腦室內(nèi)注入thymosinβ4后，LH分泌增加,。

   （5）胸腺提取物及胸細(xì)胞培養(yǎng)液中均含有活性成分,，可降低或抑制孕酮,、E2及睪酮的合成，減少HCG分泌,，降低性腺機(jī)能,。該活性成分的化海陸空結(jié)構(gòu)尚不清楚。

   （6）thymopoietin：可直接結(jié)合于神經(jīng)肌肉接頭處的N受體,，并可與α銀環(huán)蛇毒競(jìng)爭(zhēng)N受體,。提示胸腺功能亢進(jìn)時(shí)通過(guò)此途徑能改變神經(jīng)肌肉接頭的傳遞，與重癥肌無(wú)力發(fā)生有關(guān),。

    胸腺肽眾多的對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)功能表明,，胸腺不僅是中樞淋巴器官，還是一內(nèi)分泌腺體,，胸腺與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)間有雙向影響和聯(lián)系,。

    四、免疫功能在神經(jīng)及內(nèi)分泌組織中的體現(xiàn)

   （一）中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）

       1.腦是免疫效應(yīng)器官　既往認(rèn)為腦是免疫特許器官,，表現(xiàn)為：①腦內(nèi)移植物存活時(shí)間長(zhǎng),、存活率較高，且免疫排斥反應(yīng)較弱,；②中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后,，較少出現(xiàn)中笥粒細(xì)胞浸潤(rùn)；③存在血腦屏障及血腦疹液屏障,；④腦內(nèi)無(wú)明顯的淋巴引流,，僅在某些條件下借動(dòng)靜脈血管周?chē)g隙（Virchow-Robin space）完成淋巴引流。然而,，近年發(fā)現(xiàn),，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞可視為腦內(nèi)免疫細(xì)胞并行使一定的免疫功能。另外,，某引起中樞神經(jīng)部位如終紋血管器（OVLT）,、最后區(qū)（area postrema）、正中隆起及弓狀核等均缺乏血腦屏障,，由此免疫系統(tǒng)的信息分子如IL-1等可影響中樞部位,，且Ig可進(jìn)入腦脊液中。這些事實(shí)表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)也是免疫效應(yīng)部位,。

       2.膠質(zhì)細(xì)胞可視為腦內(nèi)特化的免疫細(xì)胞　對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞免疫學(xué)的研究已取得較大進(jìn)展,。腦體積中的一半為神經(jīng)膠質(zhì)，膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)目為神經(jīng)元數(shù)目的十倍,，其中星形細(xì)胞是主要的膠質(zhì)細(xì)胞成分,。其它的膠質(zhì)細(xì)胞包括少突膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和室管膜細(xì)胞,。外周神經(jīng)中的雪旺氏細(xì)胞亦屬于此類(lèi)細(xì)胞,。

       （1）星形膠質(zhì)細(xì)胞：星形膠質(zhì)細(xì)胞具有支持,、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)細(xì)胞，維持細(xì)胞外液離子平衡,，調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)的循環(huán),，構(gòu)成血腦屏障及合成NGF和A Ⅱ等神經(jīng)活性物質(zhì)的功能，并且有一定的吞噬能力,。已發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞具有多種生物活性物質(zhì)的受體,。星形膠質(zhì)細(xì)胞的表面標(biāo)記和功能可受到以下因素的影響：①與LFA-1及ICAM-1等免疫粘附分子有關(guān)的細(xì)胞接觸及粘附；②活化的T淋巴細(xì)胞,、Mφ及星 形膠質(zhì)細(xì)胞釋放的多種細(xì)胞因子：③抗原抗體復(fù)合物刺激,。在這些因素作用下，星形細(xì)胞表現(xiàn)出如下重要功能：

      ①分泌眾多活性成分：IL-6,、IL-1,、IL-3、TNF-α,、LT,、bFGF、TGF-β1,、C3,、備解素B、SP,、TX2,、LTB4、LTC4,、PGE2,、IL-8、MCAF等,。這些成分為免疫介質(zhì)或炎癥介質(zhì),，可參與腦內(nèi)的免疫生理及病理反應(yīng)。

      ②表達(dá) MHC-I類(lèi)及Ⅱ類(lèi)分子,，從而具有抗原提呈功能。

      ③表達(dá)ICAM-1,、fibronectin,、laminin和N-CAM等，參與T細(xì)胞的激活和抗原遞呈,。

      ④星形細(xì)胞增殖加速與腦受損后的瘢痕形成及MS的硬化斑均有密切的關(guān)系,。

    以上事實(shí)說(shuō)明，星形細(xì)胞可視為腦內(nèi)的免疫輔助細(xì)胞,，介導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)部的神經(jīng),、免疫內(nèi)分泌相互聯(lián)系,。

        （2）小膠質(zhì)細(xì)胞：現(xiàn)已證明，腦內(nèi)的小膠質(zhì)細(xì)胞是由骨髓單核細(xì)胞系來(lái)源并遷入和定居于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的,。與外周組織中的Mφ類(lèi)似,，小膠質(zhì)細(xì)胞表面的CR3受體和Fc受體，并表達(dá)低水平的CD4抗原,、MHC Ⅱ類(lèi)抗原,、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體和B細(xì)胞共同抗原。上膠質(zhì)細(xì)胞具有多方面免疫相關(guān)功能,，參與神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和重塑,，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的合成和分解代謝，促進(jìn)脂類(lèi)的代謝,，參與炎癥及修復(fù)以及介導(dǎo)免疫反應(yīng),。

        ①分泌細(xì)胞因子及其它活性成分，如IL-6,、IL-1β,、M-CSF、TNF-α,、PG和載脂蛋白E等,。

        ②在M-CSF、GM-CSF,、IFN-γ,、IL-1等細(xì)胞因子作用下，可發(fā)生增殖反應(yīng)或獲得APC功能,，超氧離子和NO生成及IIL-6等分泌增加,，而IL-4可降低NO生成。

        ③由于小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)CD4,，故與HIV的腦內(nèi)感染有一定聯(lián)系,。

        ④具有吞噬能力，并在一定條件下引起神經(jīng)元損傷,，其機(jī)制與超氧離子及NO生成有關(guān),。

        ⑤當(dāng)MHC-Ⅱ類(lèi)分子表達(dá)時(shí)獲得抗原提呈功能。如在巴金森氏病及老年性癡呆癥的病灶中有HLA-DR陽(yáng)性小膠質(zhì)細(xì)胞的分布,。

    3. 腦內(nèi)免疫反應(yīng)的特點(diǎn)　腦內(nèi)不但有星形細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞等免疫輔助細(xì)胞,，還存在內(nèi)源性抗炎機(jī)制。因此,，中樞神經(jīng)系統(tǒng)一方面不是完全的免疫特許部位,，另一方面腦內(nèi)的免疫反應(yīng)經(jīng)常受抑制或下行性調(diào)節(jié)。

   （二）外周神經(jīng)系統(tǒng)

    交感神經(jīng)節(jié)中的腎上腺素能神經(jīng)元在交感神節(jié)去傳入后或離體培養(yǎng)時(shí)，胞體中SP及編碼SP的PPT mRNA含量增多,，且神經(jīng)元的表型由腎上腺素能漸轉(zhuǎn)變成膽堿能,，即ChAT表達(dá)增加。IL-1對(duì)交感神經(jīng),，雪旺氏細(xì)胞等有多方面的調(diào)節(jié)作用,。

     （1）IL-1引起SP及PPT mRNA在交感節(jié)神經(jīng)元中表達(dá)增加，并促進(jìn)ChAT的合成,，此作用可被IL-1McAb及IL-1ra所特導(dǎo)性阻斷,。

     （2）培養(yǎng)的交感神經(jīng)節(jié)中有IL-1及其mRNA的表達(dá)，且LPS可顯著增加IL-1及mRNA的含量,，IL-1ra可抑制低水平的SP表達(dá),。

     （3）LIF可能由神經(jīng)節(jié)中的雪旺氏細(xì)胞或成纖維細(xì)胞合成，可促進(jìn)交感神經(jīng)元表達(dá)SP及Ach,。IL-1可誘導(dǎo)LIF mRNA的增加,，此過(guò)程可被GC抑制。LIF的作用可被去極化刺激（如給予高鉀或藜蘆素）所阻斷,。

     （4）IL-1可刺激雪旺氏細(xì)胞的增殖,，而此種膠質(zhì)細(xì)胞的增多將影響外周神經(jīng)受損后的修復(fù)。

    （三）垂體前葉

     垂體前葉既是神經(jīng)內(nèi)分泌樞紐腺體,，也可視為神經(jīng)免疫內(nèi)分泌的中心器官,。免疫機(jī)能在垂體前葉與免疫功能的聯(lián)系可涉及如下方面。

      （1）垂體前葉分泌的GH及PRL具有正性免疫調(diào)控效應(yīng),，而ACTH及suppressin對(duì)免疫的影響是抑制性的,。

      （2）垂體前葉可分泌IL-6、LIF,、TGF-β,、IL-2等細(xì)胞因子，在某些刺激條件下上述細(xì)胞因子分泌增加,。

      （3）垂體前葉中的FSC細(xì)胞可表達(dá)MHCⅡ類(lèi)分子,，并具有多種免疫標(biāo)志分子，FSC是垂體前葉中IL-6的主要來(lái)源,。另外,，IFN-γ對(duì)垂體前葉激素LH分泌的抑制作用需由FSC細(xì)胞介導(dǎo)。

      （4）垂體前葉有SP肽能神經(jīng)纖維分布,，且腺細(xì)胞中也有SP的存在,。SP具有多種免疫調(diào)節(jié)作用,，在垂體培養(yǎng)條件下，SP可刺激FSC細(xì)胞的增殖,，刺激IL-6的釋放,。

      （5）下丘腦促垂體激素釋放或釋放抑制激素以及垂體的外周靶腺派往素均具有程度,、性質(zhì)不等的免疫調(diào)制效應(yīng),，以下丘腦垂體前葉為中心,，形成神經(jīng)免疫內(nèi)分泌調(diào)控網(wǎng)絡(luò),。

      （6）各種細(xì)胞因子及胸腺激素也影響或調(diào)控垂體前葉激素的分泌,。

   （四）胎盤(pán)

    胎盤(pán)可能為一種神經(jīng)內(nèi)分泌器官,，含有多種神經(jīng)肽和神經(jīng)遞質(zhì)，并還可生成許多細(xì)胞因子,。受精卵的植入及胚胎的順利發(fā)育而不被母體排斥涉及局部的免疫抑制,。孕激素具有較強(qiáng)的免疫抑制效應(yīng)，雌激素可促進(jìn)具有免疫抑制作用α2微球蛋白的合成,。孕酮及雌激素的作用為間接性的,，有促進(jìn)蛻膜化并維持滋養(yǎng)層細(xì)胞功能的活性，而蛻膜和滋養(yǎng)層細(xì)胞間的聯(lián)系將利于胎盤(pán)募集一種非T細(xì)胞的抑制性小淋巴細(xì)胞,，進(jìn)而引起局部免疫抑制,，以保護(hù)胚胎不被排斥。缺乏此類(lèi)抑制性細(xì)胞將導(dǎo)致小鼠胚胎的吸收和細(xì)胞毒性細(xì)胞的浸潤(rùn),。