心房顫動(dòng)（房顫）是臨床中最常見的心律失常之一,。盡管房顫抗凝治療預(yù)防血栓栓塞事件的有效性和重要性已有很多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，然而許多房顫患者,，甚至有多個(gè)危險(xiǎn)因素的高危房顫患者,，未接受任何預(yù)防抗凝治療。華法令作為傳統(tǒng)有效的房顫抗凝治療藥物,，因影響因素較多和頻繁抽血監(jiān)測,，在實(shí)際臨床應(yīng)用中受到很大限制,。近年來新型抗凝藥物不斷涌現(xiàn)，大型臨床試驗(yàn)結(jié)果令人鼓舞,，無需調(diào)整劑量，無需監(jiān)測,，有可能替代華法林,。美國和歐洲也于近年更新了房顫治療指南，推薦不同危險(xiǎn)的房顫患者選擇不同的抗凝治療方案,。

1  華法令抗凝治療存在的問題

上個(gè)世紀(jì)5個(gè)主要臨床試驗(yàn)（AFASAK,、SPAF、BAATAF,、SPINAF,、CAFA）薈萃分析結(jié)果確立了華法令抗凝治療的有效性和相對(duì)安全性。華法令適應(yīng)癥范圍廣泛,，可用于高危房顫,，房顫復(fù)律，瓣膜移植,，深靜脈血栓,，肺栓塞等，價(jià)格便宜,，是目前大多指南推薦的口服抗凝藥物,。但是華法令抗凝治療中存在的許多問題導(dǎo)致華法令使用嚴(yán)重不足。

（1）華法林影響因素較多：許多食物,、藥物及遺傳等因素均可影響華法林的作用,；

（2）治療/安全窗口窄（INR在 2-3之間）：抗栓療效與出血風(fēng)險(xiǎn)共存，即使INR在治療窗口內(nèi),，仍存在出血風(fēng)險(xiǎn),；另外不同患者相同INR值出血風(fēng)險(xiǎn)卻不同；

（3）需要頻繁抽血監(jiān)測 INR ,，不僅增加費(fèi)用,，還導(dǎo)致患者的順從性下降；

（4）需頻繁調(diào)整劑量：由于個(gè)體代謝基因型不同,，達(dá)標(biāo)需要的劑量可能變異很大,，另外治療中受藥物食品等影響因素也需不斷調(diào)整劑量。

（5）強(qiáng)調(diào)INR值達(dá)標(biāo)達(dá)到治療時(shí)間的60％以上,，如果INR達(dá)標(biāo)到治療范圍的時(shí)間<60％,，有可能完全抵消服用華法林的獲益。

華法林的使用不足是廣泛存在的,。近期Lip教授^[1]等對(duì)1997-2008年的98個(gè)房顫抗凝治療研究進(jìn)行了系統(tǒng)回顧,，高危人群抗凝治療率<70％定義為治療不足,。分析發(fā)現(xiàn)，29個(gè)研究人群為有卒中史/TIA需接受抗凝治療,，其中25個(gè)研究報(bào)道抗凝治療不足,，21個(gè)研究口服抗凝治療水平低于60％。在報(bào)道CHADS2積分≥2的9個(gè)研究中有7個(gè)研究抗凝治療率<70％,。上述結(jié)果提示除了臨床醫(yī)師的認(rèn)識(shí)外,，華法令存在的問題導(dǎo)致在臨床實(shí)踐中房顫患者抗凝治療的嚴(yán)重不足。雖然指南推薦對(duì)于不能或不愿應(yīng)用華法治療者可用抗血小板藥物阿司匹林和氯吡格雷替代治療,，但是臨床試驗(yàn)^[2]證實(shí)阿司匹林+氯吡格雷預(yù)防卒中和血栓栓塞的療效不如華法令,，而單用阿司匹林療效不如雙重抗血小板藥物^[3]。

2  認(rèn)識(shí)新的抗凝藥物

過去幾十年來,，人們一直致力于尋找能替代華法令的理想的新型口服抗凝藥物,，具備不劣于華法令抗凝效果、出血并發(fā)癥發(fā)生率低,、不需要頻繁抽血監(jiān)測或調(diào)整劑量,、服用方法簡單且有良好的安全耐受性等特征。目前研究熱點(diǎn)是開發(fā)特異性作用于凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中關(guān)鍵凝血因子（主要是因子Xa和IIa）抑制劑,。

2.1   因子Xa抑制劑

已進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)的因子Xa抑制劑包括利伐沙班（Rivaroxaban）,，阿哌沙班（Apixaban）和依杜沙班（Edoxaban）。

利伐沙班在預(yù)防和治療骨科全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)(TKA)和全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)(THA)后靜脈血栓栓塞（VTE）的有效性和安全性已得到多個(gè)臨床試驗(yàn)證實(shí)并被應(yīng)用于臨床,。房顫預(yù)防血栓栓塞試驗(yàn) （ROCKET AF）是利伐沙班在非心臟瓣膜病性房顫患者中抗凝治療的III期臨床研究^[4],。研究結(jié)果顯示與華法令利控制INR（2-3）相比，伐沙班20mg/天治療組卒中和血栓發(fā)生率較低,，嚴(yán)重出血發(fā)生率相似,，提示在非瓣膜病性房顫患者中利伐沙班療效與華法令相當(dāng)，且無需劑量調(diào)整,，無需監(jiān)測INR,，有望在臨床中替代華法令。

阿哌沙班的III期臨床試驗(yàn)ARISTOTLE研究^[5]是比較阿派沙班5mg bid與校正劑量的華法林（INR控制在2.0-3.0）,，平均隨訪1.8年,，其結(jié)果作為最大亮點(diǎn)在2011年ESC年會(huì)上報(bào)道。對(duì)于有一項(xiàng)卒中危險(xiǎn)因素的房顫患者,，與華法林相比,，阿哌沙班可將卒中或系統(tǒng)性栓塞、大出血,、死亡率分別降低21％,、31％和11％，阿哌沙班在預(yù)防卒中或系統(tǒng)性栓塞方面優(yōu)于華法林,，且出血更少,、死亡率較低,。AVERROSE研究^[6]是在不能或不愿意服用華法令的房顫患者中應(yīng)用阿哌沙班預(yù)防血栓事件的隨機(jī)對(duì)照研究，因阿哌沙班療效明確優(yōu)于阿司匹林而提前終止,，繼續(xù)進(jìn)行延長開放的觀察,。阿哌沙班的研究結(jié)果鼓舞人心，很有可能改變臨床實(shí)踐,。

依杜沙班對(duì)于房顫患者預(yù)防血栓栓塞事件的III期臨床試驗(yàn)ENGAGE AF-TIMI 48研究正在進(jìn)行,。

2.2  凝血酶抑制劑

因子IIa即凝血酶，是凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的最后環(huán)節(jié),。達(dá)比加群酯是新型口服凝血酶抑制劑,，口服吸收后在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為具有直接抗凝血活性的達(dá)比加群,，與凝血酶的纖維蛋白特異結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合,，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，阻斷血栓形成,。同時(shí)還可從纖維蛋白-凝血酶結(jié)合體上解離,，發(fā)揮可逆的抗凝作用。RE-LY研究^[7]是達(dá)比加群酯在房顫患者預(yù)防腦卒中的大規(guī)模前瞻性,、隨機(jī),、雙肓非劣效性研究，達(dá)比加群酯110 mg bid預(yù)防房顫患者腦卒中和體循環(huán)栓塞的作用與華法林相當(dāng),，但出血的發(fā)生率低于華法林（2.71％ vs. 3.76％）,，而150 mg bid預(yù)防腦卒中和體循環(huán)栓塞的作用優(yōu)于華法林，出血的發(fā)生率與華法林相當(dāng)(3.11％ vs. 3.36％),，顱內(nèi)出血率較華法令明顯降低,。2010年10月19日，美國FDA批準(zhǔn)用于房顫患者的一級(jí)預(yù)防,。AHA房顫指南專門為達(dá)比加群酯進(jìn)行更新^[8],，推薦達(dá)比加群酯可作為華法林的替代用藥用于房顫抗凝治療。

3  中國房顫抗凝治療現(xiàn)狀

根據(jù)2003年中國房顫流行病學(xué)研究,，中國30歲以上人群房顫患病率為0.65％,，估計(jì)全國房顫患病人數(shù)約420萬。而房顫患者抗凝治療存在諸多問題：

（1）房顫抗凝治療率很低,，2004年的流行病學(xué)資料顯示60％的房顫患者未接受任何抗凝治療,。

（2）華法林抗凝使用率極低，2004年房顫資料中華法令治療率只有2％,，2007年阜外醫(yī)院資料非瓣膜性房顫患者中只有7.1％,，這與華法林藥物自身存在的局限性以及中國醫(yī)師對(duì)華法令出血并發(fā)癥的顧慮有關(guān)。

（3）中國醫(yī)師對(duì)于依據(jù)危險(xiǎn)評(píng)估確定抗凝治療策略的認(rèn)識(shí)不足,，回顧性資料顯示,，CHADS2評(píng)分低危,、中危和高危患者中華法林治療比例相似,。

（4）臨床中房顫合并冠心病患者越來越多,，抗栓治療面臨出血風(fēng)險(xiǎn)的困境。

4  房顫抗凝治療未來方向

4.1  新型抗凝藥物是否真的優(yōu)于華法林,？

新型抗凝藥物有許多華法林不具備的優(yōu)點(diǎn),，比如起效快，藥物間相互作用較少,，不需要頻繁監(jiān)測等,，因此有可能提高抗凝治療依從性，提高房顫抗凝治療率,。但新型抗凝藥物應(yīng)用于臨床還存在一些問題,。有報(bào)道^[9]應(yīng)用達(dá)比加群酯、利伐沙班和阿哌沙班時(shí)出現(xiàn)肝酶升高的副作用,。達(dá)比加群酯不能與奎尼丁,、維拉帕米、克拉霉素,、胺碘酮或其它P糖蛋白抑制劑同時(shí)應(yīng)用,，存在藥物間相互作用。因?yàn)檫_(dá)比加群酯和利伐沙班主要經(jīng)腎臟排泄,，腎功能不全的患者需慎用,。不需要監(jiān)測INR是新型抗凝藥物的優(yōu)勢，但同時(shí)也無法調(diào)整抗凝治療的強(qiáng)度,，無法確定抗凝治療是否有效或無效,。新型抗凝藥物半衰期短，長期持續(xù)用藥對(duì)于房顫抗凝效果就極為重要,。目前尚無特異的新型抗凝藥物拮抗劑,，如何治療或拮抗新型抗凝藥物導(dǎo)致的出血也是問題。幸運(yùn)的是目前研究^[10]顯示新鮮的冰凍血漿和凝血酶原可以逆轉(zhuǎn)幾種新型抗凝藥物的抗凝作用,。另外新型抗凝藥物價(jià)格昂貴,，臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)不多，能否真正在臨床實(shí)踐中代替華法林,，還有待臨床驗(yàn)證,。

4.2   優(yōu)化華法林房顫抗凝治療

目前華法林仍然是房顫抗凝治療的主流用藥。如何提高華法林抗凝治療率和有效率極為重要,。近年來研究發(fā)展了許多優(yōu)化華法林抗凝治療策略的方法,，如建立專門的抗凝門診，家庭監(jiān)測INR,，建立預(yù)測華法林抗凝效果的個(gè)體化模型,、選擇合理的抗凝強(qiáng)度等,。

已有研究證實(shí)抗凝門診可顯著提高抗凝治療有效率和提高臨床預(yù)后。家庭監(jiān)測INR的優(yōu)勢還有爭議,。根據(jù)患者臨床特征和基因型建立預(yù)測模型可能較為有前途^[11],。根據(jù)患者的年齡、BMI,、性別,、血栓高危因素等臨床特征，結(jié)合患者CYP2C9和VKORC1基因型,，為患者選擇最適合的華法林起始應(yīng)用劑量,，患者能較快達(dá)到抗凝穩(wěn)態(tài)并堅(jiān)持用藥。

根據(jù)不同人群選擇合適的抗凝強(qiáng)度對(duì)于優(yōu)化華法林治療同樣非常重要,。日本非瓣膜性房顫血栓栓塞二級(jí)預(yù)防試驗(yàn)結(jié)果^[12]顯示在老年人中,，低強(qiáng)度抗凝治療（ INR 值在 1.5 ～ 2.1 ）既具有明確的抗凝效果，且出血并發(fā)癥明顯少于常規(guī)強(qiáng)度抗凝治療（ 2.2 ～ 3.5 ）,。中國人非瓣膜性心房顫動(dòng)抗凝研究(CATAF)結(jié)果同樣證實(shí),，華法令低抗凝強(qiáng)度組（INR 值在 1.6 ～ 2.0）與標(biāo)準(zhǔn)抗凝強(qiáng)度組（INR 值在 2.1 ～ 2.5）比較,，血栓栓塞事件無差異,，出血并發(fā)癥發(fā)生率無差異。因此中國人可能通過低抗凝強(qiáng)度治療達(dá)到預(yù)防血栓栓塞的目的,，而且更容易調(diào)整INR在目標(biāo)范圍內(nèi),。雖然各指南仍強(qiáng)調(diào)控制INR2-3，在臨床實(shí)踐中要注重個(gè)體化的抗凝強(qiáng)度,。

4.3  左心耳封堵術(shù)

經(jīng)皮左心耳封堵（LAA）是近年來發(fā)展起來的一種使用特制的封堵器使左心耳閉塞,，從而預(yù)防房顫血栓栓塞的治療方法。PROTECT-AF研究^[13]結(jié)果顯示缺血性和出血性卒中發(fā)生率在LAA組和華法令治療組無差異,，提示LAA預(yù)防血栓栓塞事件療效不劣于華法令,，出血事件略低于華法令，但手術(shù)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)略高,，其安全性還有待進(jìn)一步的臨床評(píng)價(jià),。

4.4  維持竇性心律

維持竇性心律是減少血栓栓塞事件的最好方式。ESC2010和AHA2011房顫治療新指南^[14,15]均推薦應(yīng)用抗心律失常藥物（如決奈達(dá)隆或可達(dá)龍）可有效減少陣發(fā)性房顫的復(fù)發(fā),，或提高持續(xù)性房顫轉(zhuǎn)復(fù)竇律的成功率,，但維持竇律的效果目前仍非常有限，要重視抗心律失常藥物的安全性,。另外,，隨著房顫射頻消融技術(shù)的發(fā)展，在先進(jìn)電生理中心由經(jīng)驗(yàn)豐富的術(shù)者進(jìn)行房顫射頻消融治療的成功率增高,，也有望減少房顫血栓事件的發(fā)生,。

4.5   平衡血栓和出血風(fēng)險(xiǎn)

從ESC2010房顫治療指南推出的出血風(fēng)險(xiǎn)積分的危險(xiǎn)因素可以發(fā)現(xiàn),，高齡、高血壓,、既往卒中等既是卒中的危險(xiǎn)因素,，又是出血的危險(xiǎn)因素。因此血栓栓塞高?；颊?，尤其是老年患者，很大可能也是出血的高?；颊?。很多情況下抗栓治療的選擇較為棘手，需權(quán)衡低INR時(shí)卒中風(fēng)險(xiǎn)和高INR時(shí)出血風(fēng)險(xiǎn),，選擇適當(dāng)?shù)目鼓幬锖退幬飫┝?。我們推薦根據(jù)卒中危險(xiǎn)積分和出血風(fēng)險(xiǎn)積分的危險(xiǎn)分層選擇抗凝策略，如對(duì)于出血高危的患者,，無論卒中血栓危險(xiǎn)處于何種水平,，均應(yīng)選擇低劑量、低強(qiáng)度抗凝治療,。

雖然房顫抗凝治療研究取得了較大進(jìn)展,，但臨床實(shí)踐中房顫抗凝治療遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足，因此要重視房顫患者的抗凝治療,，尤其是血栓高?；颊叩目鼓委煟皶r(shí)優(yōu)化華法令抗凝治療策略,。我們期待新型抗凝藥物的臨床應(yīng)用,，同時(shí)積極發(fā)展房顫抗凝治療新方法、新策略,。

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