“長生不老”的鑰匙,？
令人注目的發(fā)現(xiàn)是，人類惡性腫瘤中廣泛存在著較高的端粒酶活性,。端粒酶陽性的腫瘤有卵巢癌,、淋巴瘤、急性白血病,、乳腺癌,、結(jié)腸癌、肺癌等等,。似乎癌細胞正是利用了端粒酶支撐自己無控制地“瘋長”,。
關(guān)于癌細胞如何獲得“永生”，1991年加拿大的哈利博士(Calvin B.Harley)嘗試用端粒-端粒酶來解釋,?！罢＜毎ネ鲆?jīng)過第一致死期M1期（Mortality Stage1）和第二致死期M2期（Mortality Stage2）兩個階段。即在細胞有絲分裂的過程中端粒DNA不斷丟失而使端?？s短,，當端粒縮短到一定長度（2～4kb）時,，染色體的穩(wěn)定性遭到破壞,，細胞出現(xiàn)衰老的表現(xiàn)，進入第一致死期M1期,。此時細胞不再分裂,，而是退出細胞周期逐漸老化死亡。如果此時細胞被病毒轉(zhuǎn)染,，癌基因激活或抑癌基因失活,，細胞便可越過M1期，繼續(xù)分裂20～30次,，端粒繼續(xù)短縮,，最終進入第二致死期M2期。多數(shù)細胞由于端粒太短而喪失功能并死亡,，只有少數(shù)細胞的端粒酶被激活,，修復和維持端粒的長度，使細胞逃避M2期,，從而獲得永生,。”
1995年日本的研究小組在對100例成纖維神經(jīng)細胞瘤的研究中證實,，有端粒酶活性表達的腫瘤組織占90%以上,，端粒酶活性越高的組織越容易伴有其他遺傳學變化，并且預后不良；而低端粒酶活性的腫瘤組織中未見有相應的變化且都預后良好,。這似乎說明端粒酶同癌癥之間存在著相關(guān)性,，但是否是因果關(guān)系，現(xiàn)在不能下定論,。
解決端粒酶的問題人就可以長生嗎,？
端粒酶的發(fā)現(xiàn)使正常細胞衰老和癌化這些苦惱千年的難題有了一個符合邏輯的說法。解決端粒酶的問題人就可以長生嗎,？
研究表明,，在表皮纖維母細胞中恢復端粒酶的活性確實可以延長細胞分裂的壽命，使細胞年輕的周期延長,。此外,，在醫(yī)療方面，以血管的內(nèi)皮細胞為例,，血流不斷沖刷會損傷血管的內(nèi)皮細胞,，個體年輕時周圍組織可以不斷提供新的細胞來修補血管管壁的損傷，但個體年老以后,，組織細胞不再分裂,，損傷得不到修補，于是就出現(xiàn)了血管硬化的病征,。若是周圍組織中細胞的端粒酶被活化,，從而延長端粒增加細胞分裂次數(shù)，這樣就有了新的細胞來填補血管內(nèi)壁的損傷,，血管硬化的衰老表征也得到緩解,。
這些發(fā)現(xiàn)讓人欣喜，于是我們看到有媒體說,，端粒酶讓人們看到長生的曙光,。端粒和端粒酶的研究真的能打開長生之鎖嗎？這個問題目前沒有定論,。實際上,，更多的研究者認為它們只是衰老和癌癥的相關(guān)者(correlator),，勉強算得上指示者(indicator),，還遠不是引起者(causer)。
早在10年前科學家就證明了二倍體敘利亞倉樹胚細胞在復制分裂的各階段始終表達端粒酶,，但是仍然衰老,。小鼠的端粒是比較長的，如果把小鼠的端粒酶基因敲除,，它能活得很自在,，并不會早衰，生殖力也正常,。那也就是說在當代的小鼠中,，端粒縮短并不是小鼠衰老的原因,，也可以認為端?？s短在生理條件下并不是小鼠細胞衰老的“瓶頸”。癌細胞的增殖需要端粒的不斷復制,，但是現(xiàn)在科學家們發(fā)現(xiàn)端粒酶激活只是癌細胞發(fā)生中比較重要的一環(huán),，但并不是唯一的一環(huán)。端粒酶固然是治療癌癥的一個潛在靶標,，但是癌細胞還能通過遺傳重組這個途徑延長端粒,，逃脫對端粒酶的依賴。所以衰老鐘假說有局限性,，或者說不適用于所有生命體系,。
關(guān)于人衰老和死亡的機制，還有其他好幾種主流假說,。比如體內(nèi)自由基和過氧化物的清除與生成機制失衡,，導致有害氧化劑累積從而氧化性損傷細胞器。再比如,，染色體復制時可能出現(xiàn)錯配,，形成染色體外核糖體DNA環(huán)。它的積累會導致細胞衰老,，并伴隨核仁的裂解,。沉默信息調(diào)節(jié)蛋白復合物也是衰老機制的一種，它可以阻止它所在位點的DNA轉(zhuǎn)錄,，從而影響和衰老相關(guān)的蛋白質(zhì)的生成,。
生命是神奇的。細胞里的變化復雜而精確,。常見的模式是外來刺激導致受體蛋白磷酸化,，這些被磷酸化的蛋白質(zhì)再把信息一級一級地傳遞下去，最后激活特定的基因,，轉(zhuǎn)錄翻譯出平時不大量存在的蛋白質(zhì),，這些蛋白質(zhì)再引起一系列級聯(lián)反應。老化是個漫長的過程,，發(fā)生機制要比常見的模式復雜得多,，由于它們是多種因素長時間作用所造成的，單一方面的預防和治療并不足以解決所有問題,。即使有朝一日我們能夠向人體中引入隨時可以調(diào)控的端粒酶,，是否可以獲得長生也是要打上問號的,。因為端粒酶雖然維持了端粒復制長度，但是卻不能解決DNA復制時的變異等等,。獲得長生就要推翻自然規(guī)律,，光解決一個酶的問題還遠遠不夠。
這里并不是說因為端粒和端粒酶的研究不能立竿見影地讓人類長生,，所以其研究的重要性就降低了,，它仍然是探索衰老機制中的重要一環(huán)?？茖W的歷史告訴我們,，偉大的發(fā)現(xiàn)往往來自于對科學基本問題的追尋，而這些問題的解決會帶來在當時不能估量的應用前景,。譬如端粒序列的發(fā)現(xiàn)使人工染色體得以發(fā)明,，人工染色體的發(fā)明后來又為基因組測序做出重要貢獻。也許,，在不久的將來,，科學家們會站在這些已有的成果上有更多突破性的發(fā)現(xiàn)，抗老之路會越來越充滿希望,。
[本文作者為美國貝勒醫(yī)學院（Baylor College of Medicine）分子生理與分子物理學博士,，曾任美國諾華制藥公司波士頓分部高級研究員，研究方向為細胞衰老機制,。]
