細(xì)胞衰老的特征

　　研究表明,，衰老細(xì)胞的核、細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞膜等均有明顯的變化： 　　①細(xì)胞內(nèi)水分減少,，體積變小,，新陳代謝速度減慢；　?、诩?xì)胞內(nèi)酶的活性降低,； 　　③細(xì)胞內(nèi)的色素會(huì)積累,； 　?、芗?xì)胞內(nèi)呼吸速度減慢，細(xì)胞核體積增大,，線粒體數(shù)量減少,，體積增大；　?、菁?xì)胞膜通透性功能改變,，使物質(zhì)運(yùn)輸功能降低。

形態(tài)變化

　　總體來(lái)說(shuō)老化細(xì)胞的各種結(jié)構(gòu)呈退行性變化,。衰老細(xì)胞的形態(tài)變化表現(xiàn)有： 　　1,、核：增大、染色深,、核內(nèi)有包含物　　2,、染色質(zhì)：凝聚、固縮,、碎裂,、溶解 　　3、質(zhì)膜：粘度增加,、流動(dòng)性降低 　　4,、細(xì)胞質(zhì)：色素積聚、空泡形成　　5,、線粒體：數(shù)目減少,、體積增大 　　6、高爾基體：碎裂 　　7,、尼氏體：消失 　　8、包含物：糖原減少,、脂肪積聚　　9,、核膜：內(nèi)陷

分子水平的變化

　　1、DNA：從總體上DNA復(fù)制與轉(zhuǎn)錄在細(xì)胞衰老時(shí)均受抑制,，但也有個(gè)別基因會(huì)異常激活,，端粒DNA丟失，線粒體DNA特異性缺失，DNA氧化,、斷裂,、缺失和交聯(lián)，甲基化程度降低,?！　?、 RNA：mRNA和tRNA含量降低,?！　?、蛋白質(zhì)：含成下降,，細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)發(fā)生糖基化,、氨甲酰化,、脫氨基等修飾反應(yīng),，導(dǎo)致蛋白質(zhì)穩(wěn)定性、抗原性,，可消化性下降,，自由基使蛋白質(zhì)肽斷裂，交聯(lián)而變性,。氨基酸由左旋變?yōu)橛倚?。　?,、酶分子：活性中心被氧化,，金屬離子Ca2+、Zn2+,、Mg2+,、Fe2+等丟失，酶分子的二級(jí)結(jié)構(gòu),，溶解度,，等電點(diǎn)發(fā)生改變，總的效應(yīng)是酶失活,?！　?、脂類：不飽和脂肪酸被氧化,，引起膜脂之間或與脂蛋白之間交聯(lián),，膜的流動(dòng)性降低。

編輯本段分子機(jī)理之差錯(cuò)學(xué)派

　　細(xì)胞衰老是各種細(xì)胞成分在受到內(nèi)外環(huán)境的損傷作用后,，因缺乏完善的修復(fù),，使“差錯(cuò)”積累,，導(dǎo)致細(xì)胞衰老。根據(jù)對(duì)導(dǎo)致“差錯(cuò)”的主要因子和主導(dǎo)因子的認(rèn)識(shí)不同,，可分為不同的學(xué)說(shuō),，這些學(xué)說(shuō)各有實(shí)驗(yàn)證據(jù)。

代謝廢物積累學(xué)說(shuō)

　　細(xì)胞代謝產(chǎn)物積累至一定量后會(huì)危害細(xì)胞,，引起衰老,，哺乳動(dòng)物脂褐質(zhì)的沉積是一個(gè)典型的例子，脂褐質(zhì)是一些長(zhǎng)壽命的蛋白質(zhì)和DNA,、脂類共價(jià)縮合形成的巨交聯(lián)物,，次級(jí)溶酶體是形成脂褐質(zhì)的場(chǎng)所，由于脂褐質(zhì)結(jié)構(gòu)致密,，不能被徹底水解,，又不能排出細(xì)胞，結(jié)果在細(xì)胞內(nèi)沉積增多,，阻礙細(xì)胞的物質(zhì)交流和信號(hào)傳遞,。最后導(dǎo)致細(xì)胞衰老。研究還發(fā)現(xiàn)老年性癡呆（AD）腦內(nèi)的脂褐質(zhì),、腦血管沉積物中有β-淀粉樣蛋白,，因此β-AP可做為AD的鑒定指標(biāo)。

大分子交聯(lián)學(xué)說(shuō)

　　過(guò)量的大分子交聯(lián)是衰老的一個(gè)主要因素,，如DNA交聯(lián)和膠原膠聯(lián)均可損害其功能,，引起衰老。在臨床方面膠原交聯(lián)和動(dòng)脈硬化,、微血管病變有密切關(guān)系,。

自由基學(xué)說(shuō)

　　自由基是一類瞬時(shí)形成的含不成對(duì)電子的原子或功能基團(tuán)，普遍存在于生物系統(tǒng),。其種類多,、數(shù)量大，是活性極高的過(guò)渡態(tài)中間產(chǎn)物,。如O2ˉ??,、OH?和各類活性氧中間產(chǎn)物（reactive oxygen metabolite ROM），正常細(xì)胞內(nèi)存在清除自由基的防御系統(tǒng),，包括酶系統(tǒng)和非酶系統(tǒng),。前者如：超氧化物歧化酶(SOD)，過(guò)氧化氫酶(CAT),，谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-PX),，非酶系統(tǒng)有維生素E，醌類物質(zhì)等電子受體,?！　∽杂苫幕瘜W(xué)性質(zhì)活潑，可攻擊生物體內(nèi)的DNA,、蛋白質(zhì)和脂類等大分子物質(zhì),，造成損傷，如DNA的斷裂,、交聯(lián),、堿基羥基化。蛋白質(zhì)的變性而失活,，膜脂中不飽和脂肪酸的氧化而流動(dòng)性降低,。實(shí)驗(yàn)表明DNA中OH8dG隨著年齡的增加而增加。OH8dG完全失去堿基配對(duì)特異性,，不僅OH8dG被錯(cuò)讀,，與之相鄰的胞嘧啶也被錯(cuò)誤復(fù)制?！　〈罅繉?shí)驗(yàn)證明實(shí),，超氧化物岐化酶與抗氧化酶的活性升高能延緩機(jī)體的衰老。Sohal等人(1994,、1995),，將超氧化物岐化酶與過(guò)氧化氫酶基因?qū)牍墸罐D(zhuǎn)基因株比野生型這兩種酶基因多一個(gè)拷貝,，結(jié)果轉(zhuǎn)基因株中酶活性顯著升高,平均年齡和最高壽限有所延長(zhǎng),。

體細(xì)胞突變學(xué)說(shuō)

　　認(rèn)為誘發(fā)和自發(fā)突變積累和功能基因的喪失，減少了功能性蛋白的合成,，導(dǎo)致細(xì)胞的衰老和死亡,。如輻射可以導(dǎo)致年輕的哺乳動(dòng)物出現(xiàn)衰老的癥狀，和個(gè)體正常衰老非常相似,。

DNA損傷修復(fù)學(xué)說(shuō)

　　外源的理化因子,，內(nèi)源的自由基本均可導(dǎo)致DNA的損傷。正常機(jī)體內(nèi)存在DNA的修復(fù)機(jī)制,，可使損傷的DNA得到修復(fù),，但是隨著年齡的增加，這種修復(fù)能力下降,，導(dǎo)致DNA的錯(cuò)誤累積,，最終細(xì)胞衰老死亡。DNA的修復(fù)并不均一,，轉(zhuǎn)錄活躍基因被優(yōu)先修復(fù),，而在同一基因中轉(zhuǎn)錄區(qū)被優(yōu)先修復(fù)，而徹底的修復(fù)僅發(fā)生在細(xì)胞分裂的DNA復(fù)制時(shí)期,，這就是干細(xì)胞能永保青春的原因,。

端粒學(xué)說(shuō)

　　染色體兩端有端粒,，細(xì)胞分裂次數(shù)多，端粒向內(nèi)延伸,，正常DNA受損,。

生物分子自然交聯(lián)學(xué)說(shuō)

　　該學(xué)說(shuō)在論證生物體衰老的分子機(jī)制時(shí)指出：生物體是一個(gè)不穩(wěn)定的化學(xué)體系，屬于耗散結(jié)構(gòu),。體系中各種生物分子具有大量的活潑基團(tuán),，它們必然相互作用發(fā)生化學(xué)反應(yīng)使生物分子緩慢交聯(lián)以趨向化學(xué)活性的穩(wěn)定。隨著時(shí)間的推移,，交聯(lián)程度不斷增加,，生物分子的活潑基團(tuán)不斷消耗減少，原有的分子結(jié)構(gòu)逐漸改變,，這些變化的積累會(huì)使生物組織逐漸出現(xiàn)衰老現(xiàn)象,。生物分子或基因的這些變化一方面會(huì)表現(xiàn)出不同活性甚至作用徹底改變的基因產(chǎn)物，另一方面還會(huì)干擾ＲＮＡ聚合酶的識(shí)別結(jié)合,，從而影響轉(zhuǎn)錄活性,，表現(xiàn)出基因的轉(zhuǎn)錄活性有次序地逐漸喪失，促使細(xì)胞,、組織發(fā)生進(jìn)行性和規(guī)律性的表型變化乃至衰老死亡,。　　生物分子自然交聯(lián)說(shuō)論證生物衰老的分子機(jī)制的基本論點(diǎn)可歸納如下：其一,，各種生物分子不是一成不變的,，而是隨著時(shí)間推移按一定自然模式發(fā)生進(jìn)行性自然交聯(lián)。其二,，進(jìn)行性自然交聯(lián)使生物分子緩慢聯(lián)結(jié),，分子間鍵能不斷增加，逐漸高分子化,，溶解度和膨潤(rùn)能力逐漸降低和喪失,，其表型特征是細(xì)胞和組織出現(xiàn)老態(tài)。其三,，進(jìn)行性自然交聯(lián)導(dǎo)致基因的有序失活,，使細(xì)胞按特定模式生長(zhǎng)分化，使生物體表現(xiàn)出程序化和模式化生長(zhǎng),、發(fā)育,、衰老以至死亡的動(dòng)態(tài)變化歷程。

編輯本段分子機(jī)理之遺傳論學(xué)派

　　認(rèn)為衰老是遺傳決定的自然演進(jìn)過(guò)程,，一切細(xì)胞均有內(nèi)在的預(yù)定程序決定其壽命,，而細(xì)胞壽命又決定種屬壽命的差異，而外部因素只能使細(xì)胞壽命在限定范圍內(nèi)變動(dòng),。

細(xì)胞有限分裂學(xué)說(shuō)

　　L.Hayflick (1961)報(bào)道,，人的纖維細(xì)胞在體外培養(yǎng)時(shí)增殖次數(shù)是有限的,。后來(lái)許多實(shí)驗(yàn)證明，正常的動(dòng)物細(xì)胞無(wú)論是在體內(nèi)生長(zhǎng)還是在體外培養(yǎng),，其分裂次數(shù)總存在一個(gè)“極極值”,。此值被稱為“Hayflick”極限，亦稱最大分裂次數(shù),。如人胚成纖維細(xì)胞在體外培養(yǎng)時(shí)只能增殖60~70代?！　‖F(xiàn)在普遍認(rèn)為細(xì)胞增殖次數(shù)與端粒DNA長(zhǎng)度有關(guān),。　　Harley等1991發(fā)現(xiàn)體細(xì)胞染色體的端粒DNA會(huì)隨細(xì)胞分裂次數(shù)增加而不斷縮短,。DNA復(fù)制一次端粒就縮短一段,，當(dāng)縮短到一定程度至Hayflick點(diǎn)時(shí)，細(xì)胞停止復(fù)制,，而走向衰亡,。資料表明人的成纖維細(xì)胞端粒每年縮短14~18bp，可見(jiàn)染色體的端粒有細(xì)胞分裂計(jì)數(shù)器的功能,，能記憶細(xì)胞分裂的次數(shù),。　　端粒的長(zhǎng)度還與端聚酶的活性有關(guān),，端聚酶是一種反轉(zhuǎn)錄酶,，能以自身的RNA為模板合成端粒DNA，在精原細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞（如Hela細(xì)胞）中有較高的端聚酶活性,，而正常體細(xì)胞中端聚酶的活性很低,，呈抑制狀態(tài)。

重復(fù)基因失活學(xué)說(shuō)

　　真核生物基因組DNA重復(fù)序列不僅增加基因信息量,，而且也是使基因信息免遭機(jī)遇性分子損害的一種方式,。主要基因的選擇性重復(fù)是基因組的保護(hù)性機(jī)制，也可能是決定細(xì)胞衰老速度的一個(gè)因素,，重復(fù)基因的一個(gè)拷貝受損或選擇關(guān)閉后,，其它拷貝被激活，直到最后一份拷貝用完,，細(xì)胞因缺少某種重要產(chǎn)物而衰亡,。實(shí)驗(yàn)證明小鼠肝細(xì)胞重復(fù)基因的轉(zhuǎn)錄靈敏度隨年齡而逐漸降低。哺乳動(dòng)物rRNA基因數(shù)隨年齡而減少,。

衰老基因?qū)W說(shuō)

　　統(tǒng)計(jì)學(xué)資料表明,，子女的壽命與雙親的壽命有關(guān)，各種動(dòng)物都有相當(dāng)恒定的平均壽命和最高壽命,，成人早衰癥病人平均39歲時(shí)出現(xiàn)衰老,，47歲生命結(jié)束,，嬰幼兒早衰癥的小孩在1歲時(shí)出現(xiàn)明顯的衰老，12~18歲即過(guò)早夭折,。由此來(lái)看物種的壽命主要取決于遺傳物質(zhì),，DNA鏈上可能存在一些“長(zhǎng)壽基因”或“衰老基因”來(lái)決定個(gè)體的壽限?！　⊙芯勘砻鳟?dāng)細(xì)胞衰老時(shí),，一些衰老相關(guān)基因（SAG）表達(dá)特別活躍，其表達(dá)水平大大高于年輕細(xì)胞,，已在人1 號(hào)染色體,、4號(hào)染色體及ⅹ染色體上發(fā)現(xiàn)SAG。 　　用線蟲(chóng)的研究表明,，基因確可影響衰老及壽限,，Caenrhabditis elegans的平均壽命僅3.5天，該蟲(chóng)age-1 單基因突變,，可提高平均壽命65%,，提高最大壽命110%，age-1突變型有較強(qiáng)的抗氧化酶活性,，對(duì)H2O2,、農(nóng)藥、紫外線和高溫的耐受性均高于野生型,?！　?duì)早衰老綜合癥的研究發(fā)現(xiàn)體內(nèi)解旋酶存在突變，該酶基因位于８號(hào)染色體短臂,，稱為WRN基因,，對(duì)AD的研究發(fā)現(xiàn)，至少與４個(gè)基因的突變有關(guān),。其中淀粉樣蛋白前體基因(APP)的突變,，導(dǎo)致基因產(chǎn)物β淀粉蛋白易于在腦組織中沉積，引起基因突變,。