三聯(lián)生活周刊 2009年第19期 記者 曹玲

畫家多明尼克·加朱洛作品 《那不勒斯的瘟疫》

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年輕的病毒學(xué)

    病毒學(xué)作為一個學(xué)科,，只有一百來年的歷史,。在顯微鏡以及分離技術(shù)出現(xiàn)前，人類根本無法識別微生物,。自亞里士多德以來,，西方人其實一直相信自生論，認為生命是以某種方式自發(fā)起源于非生命物質(zhì)的,，比如啃齒動物由受潮的谷物變成,，甲蟲由灰塵變成，青蛙由泥漿變成,，蛆蟲由腐肉變成,。

    17世紀之前，誰也沒見過微生物是什么樣子,。直到1665年左右,，英國科學(xué)家羅伯特-胡克(Robert Hooke) 制造了復(fù)式顯微鏡，用來觀察軟木塞的小切片,。他用"小室" (Cel)一詞來描述自己看見的有序排列的小盒子,，因為這些讓他想起修道士坐的房間。大約同時期的荷蘭布商和運 研磨業(yè)余愛好者列文虎克(Anton Leeuwenhoek) ,，第一次用自制的運觀察到了微生物,。死水潭,、病人身上，甚至他自己的嘴巴里,，幾乎在每個地方他都找到了所謂的微生物,。不幸的是，雖然他的顯微鏡放大倍數(shù)達300倍,，他卻拒絕將顯微鏡賣給別人,，由此他并沒有盡其可能推動微生物學(xué)的發(fā)展。

    列文虎克去世后,，微生物學(xué)又開始在一個多世紀內(nèi)停滯不前,。直到19 紀20年代，意大利的亞米齊和其他人制成了改進的消色差顯微鏡,，才使人們得以觀察到有機細胞的詳細情況,。在此基礎(chǔ)上，1838 - 1839年德國植物學(xué)家施萊登(Mathias Scheiden)和動物學(xué)家施旺(Theodor Schwann)提出了細胞學(xué)說,，闡述細胞是生命的基本單位,，如今這個理論仍適用于對所有細胞生物的定論，但不適用于病毒,。

    在那個年代,，人們已經(jīng)能在顯微鏡下觀測到細菌，卻仍然不接受"微生物會引起疾病"這樣一個簡單的概念,，這主要因為自生論深入人心,。法國科學(xué)家巴斯德(Louis Pasteur)認為，微物肯定有母體,，于是設(shè)計了著名的曲頸瓶實驗,，證明了是微生物導(dǎo)致物質(zhì)腐敗，從而給自生論以沉重的打擊,。巴斯德由此提出了細菌致病理論,，發(fā)明了巴斯德滅菌法，成了近代微生物學(xué)的奠基人,。

    事有利弊,，巴斯德的菌原說從某種程度上緩解了人類對病毒的認知過程。 1886年,，在荷蘭工作的德國農(nóng)藝化學(xué)家邁爾(Adol Mayer)發(fā)現(xiàn)有些煙草葉子上出現(xiàn)深淺相間的綠色區(qū)域,，他命名為煙草花葉病。他把患病煙草葉片上的汁液注射到健康植株的葉脈中,，結(jié)果健康的煙草也生病了,，因此邁爾證明這是一種傳染病。由于深受菌原學(xué)說影響,，他并沒有證明這是一種病毒,。1892年,，俄國植物學(xué)家也重復(fù)了邁爾的實驗，發(fā) 現(xiàn)這種"致病因子"能通過當(dāng)時各種細 菌都無法通過的一種過濾器,，仍然具有傳染性,。這一發(fā)現(xiàn)第一次暗示，可能存在一種比已知的任何一種細菌都小的致病因子,。但他也沒有沖破這一思想上的禁區(qū),，反而認為是自己的過濾器出了毛病。

    1898年,，荷蘭微生物學(xué)家貝杰林克(Beijerinck)重復(fù)了這個實驗,。他終于指出，引起煙草花葉病的致病因子是一種無法用普通顯微鏡看到,、不能在人工細菌培養(yǎng)基上生長,，卻能通過最細小的濾膜、并只能在活的植物體組織中繁殖的有機體,。他把這種有別于細菌有機體稱為病毒(Virus) ,，這在當(dāng)時打破了人們普遍認為是真理的菌原說。此后,，貝杰林克和煙草花葉病毒成為任何一本病毒學(xué)教材必不可少的內(nèi)容,。

    但是，巴斯德的理論實在是深入人心,，直到1918年大流感盛行時，醫(yī)學(xué)界也未能在病毒和細菌之間做清楚的劃分,，這兩個字也是交換使用的,。而我們今天被視為理所當(dāng)然的多項標(biāo)準，包括隔離感染者,、定時在醫(yī)院等地區(qū)實行消毒,、對醫(yī)療器械和用具進行消毒、經(jīng)常用消毒水 洗手等,，也是在菌原說的背景下被提出的,。

    1932年，電子顯微鏡出現(xiàn),。1939年,，德國科學(xué)家考施第一次在電鏡下直接觀察到了煙草花葉病毒的形態(tài)，這是一種直徑15納米,、長300納米的長桿狀顆粒,。此后，許多病毒的形態(tài)結(jié)構(gòu)照片不斷公布于眾,，使人們看到了多姿多彩的病毒世界,。隨后,，科學(xué)家開始全面進攻病毒，分離,、擴增和分析病毒技術(shù)的發(fā)展后,，病毒的結(jié)構(gòu)、感染機制才被認定,，人類由此進入了分子時代,。

宿主的淪陷

    獲得1960年諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎的英國免疫學(xué)家梅達沃(Peter B.Medawar)曾將病毒描述為，"一個包裹在蛋白質(zhì)里的壞消息",。它的結(jié)構(gòu)如此簡單:一個蛋白質(zhì)做成的外殼里包著一團主司遺傳的物質(zhì)核酸,。在梅達沃的話里，核酸就是那段"壞消息",，因為病毒就是靠它才能在宿主細胞里自我復(fù)制的,。

     起初人們很困惑，因為這東西并不符合教科書上給生命所下的定義,，它們和具有細胞結(jié)構(gòu)的微生物也有很大區(qū)別,。游離的病毒壓根兒不能自我繁殖，必須入侵宿主細胞,，釋放遺傳物質(zhì),，然后利用宿主的代謝機制復(fù)制或轉(zhuǎn)錄病毒的遺傳物質(zhì)。為此,，人們一直爭論病毒到底是生物還是非生命的化學(xué)集合體,。就技術(shù)上而言，說一個病毒"活著"并不正確,，專業(yè)上說病毒是在"活化",。活化之后的病毒,，會顯示出各種生命特征,，不僅能繁殖和進化，還會產(chǎn)生突變,，以適應(yīng)周圍環(huán)境中的各種挑戰(zhàn),，并在各種苛刻的條件中謀生存。

    想一想就會覺得這是一件神奇的事情:一個原本沒有生命的物質(zhì),，忽然就能和周圍相似的物質(zhì)結(jié)合在一起,，變成一個具有無限活力的物體。它就像孩子們常玩的具有卡棒和卡槽的拼接玩具,，一瞬間發(fā)展出自我結(jié)合的能力,，隨后變成有生命的形體，然后襲擊玩耍它的孩子們,。

    按照科學(xué)家的結(jié)論,，病毒沒有循環(huán)系統(tǒng)，沒有心肝肺,，沒有消化系統(tǒng)和排泄系統(tǒng),，它們不吃飯、不呼吸,、不走動，也長不大,，但是它們在細胞之間和細胞內(nèi)進行隱秘的復(fù)雜活動,。它們不但"熱情"，有些還很"專一",。大部分病毒只能侵染一種宿主,，或者某宿主的特定細胞以及特定組織。比如在實驗室里,，脊髓灰質(zhì)炎病毒能生長在猴的腎細胞內(nèi),，但是在自然狀態(tài)下，除人類之外,，還沒有發(fā)現(xiàn)其他動物會被感染,。相反，狂犬病毒則能感染很多溫血動物的神經(jīng)系統(tǒng),。某些致疵的乳頭瘤病毒的復(fù)制方式十分專一,，只侵襲表皮細胞;而以致命效果著稱的巨細胞病毒，則能侵襲唾液腺,、胃腸道,、肝臟、肺,，甚至穿越胎盤感染胎兒。

    病毒為什么具有這些特性呢?從分子生物學(xué)家說,，這取決于病毒能否吸附某種細胞,。病毒的蛋白質(zhì)外殼上有一些非常特別的受體結(jié)合蛋白，就像倒鉤一樣從表面突起,，這就相當(dāng)于擁有了一把鑰匙,，它要尋找這把鑰匙能打開的鎖。每一個活著的宿主細胞都有一個鎖,，需要一套特定的密碼才能開啟,。這些賴以開鎖的組合數(shù)字異常復(fù)雜，配置方式可能有上千億種,，但只有一種是正確的,。病毒知道如何從無法計算的組合密碼中挑出正確的數(shù)字,，然后打開鎖進入細胞。一旦把細胞的門鎖打開,，細胞就對它毫無戒心,，像對待激素或營養(yǎng)物質(zhì)一樣對它表示歡迎。此時,，病毒的蛋白質(zhì)外殼很快消失,，遺傳物質(zhì)便開始緊急工作，用細胞內(nèi)的物質(zhì)來自我復(fù)制,，不用多久,，這個可憐的細胞內(nèi)就布滿了成千上萬第二代病毒。這些新生的病毒傾巢而出,，每一個都躍躍欲試,，試圖用自己的鑰匙去開啟另一把鎖。但是那個宿主細胞呢?瞬間就會爆裂,。

    第二代病毒很快就會找到新的細胞,，這一次就不止一個細胞被感染，而是成千上萬個細胞淪陷,。第三代細胞的數(shù)量就是成千上萬再乘以成千上萬,，于是，宿主體內(nèi)的細胞不停以指數(shù)方式倒下去,，成為一堆死尸,。但是病毒的目的不在于把宿主徹底干掉，因為一旦宿主死亡,，病毒只好跟著滅亡,。所以它要找到一條出路，發(fā)展傳播效率,，比如借著咳嗽,、噴嚏或者體液離開，悄悄地登上另一艘新船,。

    這是微生物學(xué)家發(fā)現(xiàn)的病毒感染途徑,，它充滿神秘性，它的本質(zhì)是入侵與共生,，但為什么病毒選擇了很多人,，卻不是每個人都會患病或者死亡? 西方科學(xué)家的解釋，從古至今,，人類一旦患上感染性疾病,，痊愈或者死亡主要取決于宿主和病原體誰能贏得這場戰(zhàn)爭。如果人的抵抗力大于病毒的毒力，就能逃過一劫;如果天平朝病毒一端傾斜,，感染就發(fā)生了,。人類周圍充斥了無數(shù)微生物，在現(xiàn)實生活中,，就算病毒真到了你體內(nèi),，免疫系統(tǒng)也很可能在它引起疾病前就將其消滅，只有當(dāng)機體抵御病毒的防線崩潰時,，才會被病毒感染,。

    人類的防御能力可能是先天的，也可能是后天的,。先天防御包括皮膚,、體液、細胞防御,、發(fā)炎,、發(fā)燒等，這組成了對病原體的第一道防線,。一些病毒已經(jīng)進化出各種方式來突破這道屏障,，比如很多感冒患者會吐出一口口濃痰，這是人體分泌用來截留微生物的黏液,，被有規(guī)則擺動的纖毛掃出去就成了痰,。但是流感病毒仍能突破感染呼吸道，它們借助表面的一些分子牢固附著在黏膜上皮上,，使纖毛無法掃除它們,。但人類抵御外來者的能力有很多種，發(fā)熱就是一種,。流感病毒對溫度很敏感,，它們在呼吸道表皮細胞中復(fù)制，那里因為空氣經(jīng)過潮濕的組織表面時,，會降低溫度,，所以低于正常體溫。一個人發(fā)熱時,，甚至體溫只升高1 - 2°C,，病毒的復(fù)制能力就會被削弱。

    除此,，人體還有其他辦法呼吸道黏黠膜細胞幾乎一周就會脫落，隨著吐 痰被排出體外,，那些被感染的細胞也會 脫落,，這就是感冒不治一周后也會痊愈的道理。人體還有第二道防線，那就是獲得性免疫應(yīng)答,。這個過程人體可以產(chǎn)生抗體，有效應(yīng)對外來人侵者,，并在下一次面對它們時迅速做出反應(yīng)，不會再次被感染,。免疫接種所引發(fā)的就是獲得性免疫應(yīng)答,。

變異病毒和致癌病毒

    分子生物學(xué)家說，病毒還有一個讓人類極其頭疼的特性,，那就是變異。這一點以流感病毒為最,，人們已經(jīng)深刻領(lǐng)會到流感新型毒株的危害,。如果同一宿主細胞同時被兩種不同的流感病毒感染，比如一種是感染人的,，一種是感染動物的,，則可能會發(fā)生二者相互交換基因組的情況，由此產(chǎn)生變異新型病毒,。這些病毒就像是犯罪團伙成員,，如果途中偶遇，還會交換密碼,，然后去打開對方的保險箱,。

    分子生物學(xué)家說，目前有3種不同的感冒病毒可以傳染給人類,，分別稱作 A,、B和C型病毒。我們所知道的感冒病例大多是由A型病毒引起的,，H1N1 就屬于這種類型,。而B和C型感冒病毒則不如A型散布得那么廣泛，它們所襲擊的對象主要是年輕人,，B型感冒病毒有時會造成地區(qū)性的感冒流行,， C型感冒病毒則很少造成嚴重的疫情。

    在電鏡下,，流感病毒看起來就像渾身長刺的海膽,，它們表面布滿了蛋白質(zhì)突起物。這些突起物有兩種,，其中數(shù)目較多,、看上去像釘子的那種叫做H,，代表Haemagg1utnin (血凝素);數(shù)目較少、看上去像蘑菇的一種叫做N,，代表Neuramindase (神經(jīng)氨酸苦酶),。每一個病毒表面，約有 400個H所代表的釘子,，和100個N 所代表的蘑菇,。各種不同的感冒病毒長相不同，不同形態(tài)的釘子和蘑菇混合并匹配在一起,。H1N1病毒上的H釘子,， 是人類發(fā)現(xiàn)的第一種H釘子,，命名為 HI ;它的N蘑菇則是人類發(fā)現(xiàn)的第一種蘑菇,，命名為N1。如果是禽流感病 毒H5Nl意思是說它的H釘子是人 類發(fā)現(xiàn)的第五種釘子,，而N仍是人類發(fā)現(xiàn)的第一種蘑菇,。目前A型流感病 毒己確定了16種不同的H和9種不同的N，其中負責(zé)打開宿主細胞門鎖的重點部位在H的末端,，它發(fā)生的微小改變就有可能改變流感病毒的宿主范圍,。

    如果病毒一旦交換基因片段,，宿主的免疫系統(tǒng)就不認識它的了,，病毒能迅速增值，導(dǎo)致嚴重疾病甚至死亡,。1918 年爆發(fā)的流感就是這樣一個例子,，人們從挖出的死者遺體上得到病毒，經(jīng)DNA分析后發(fā)現(xiàn),，遺傳物質(zhì)為人流感病毒和豬流感病毒的結(jié)合體,，基因序列頭和尾來自人流感病毒，中間序列來源于豬流感病毒,。不過這個結(jié)論目前仍有爭議,。

    在病毒裝配環(huán)節(jié)中,，豬被認為是一個"混合容器"。這是因為豬氣管中存在著可與禽流感和人流感這兩種病毒連接的受體,，也就是說,，禽流感和人流感病毒也能夠打開豬這把鎖。

    目前能有效對付甲型H1N1流感的藥物是羅氏制藥的達菲,，原理就是堵住病毒顆粒表面的N蘑菇,，讓它無法打開細胞的鎖,。如果新生病毒沒有途徑突破細胞膜，只好受困在原處不能活動,，于是病情就不會進一步惡化。

    隨著人類對病毒認識的逐漸深入,，越來越發(fā)現(xiàn)這是一個詭異的群體,。拋開艾滋病的殺傷力和難以預(yù)測性不說，人類逐漸發(fā)現(xiàn)一些病毒能引起動物癌癥,。盡管大多數(shù)人癌癥的病因是基因突變,，但是環(huán)境中化合物導(dǎo)致的細胞損傷，或者二者同時作用,，都可能引起癌癥,。流行病學(xué)家估計，大約有15%的人類癌癥源于病毒感染,。比如女性宮頸癌就和人乳頭瘤病毒有關(guān),，正常情況下人乳頭瘤病毒的DNA是游離在宿主細胞質(zhì)中的，但是如果偶然整合到宿主的DNA中,，失控的病毒蛋白質(zhì)合成就開始了,，會阻斷防止細胞無限制分裂的腫瘤抑制基因的效應(yīng)，導(dǎo)致細胞失去控制的分裂,，于是形成宮頸癌,。

    人類與病毒于是在越演越烈地疲于奔命地搏斗，一旦發(fā)現(xiàn)新的病毒,，人類就會不計代價地去研究剿滅它們,，于是新型藥物和疫苗層出不窮，殺傷力越來越大;而每一種疫苗的產(chǎn)生一定會激發(fā)病毒產(chǎn)生新的變異,，并且變異越來越出人意料,，變成所謂的"超級病毒"。這變成一場永無止境,、成本高昂且沒有贏家的角逐,，現(xiàn)在，已經(jīng)有越來越多的科學(xué)家開始思考:或許人類應(yīng)該更深入地研究病毒與人體的關(guān)系,，盡可能學(xué)會和病毒和平共處,，不輕易人為地將它從原有的宿主和棲息地中釋放出來，才是最好的解決辦法,。