濫用潔凈走廊的概念

有些無菌制劑企業(yè)盲目設(shè)置潔凈走廊。潔凈走廊通常是用在固體制劑的生產(chǎn)車間里,，它的目的是在一些多品種或者產(chǎn)粉塵的車間,，防止產(chǎn)生粉塵污染，如果操作間壓差大于走廊的壓差,，那么操作間的粉塵就會流入到走廊,，這樣會污染其它的區(qū)域。于是對這樣的車間要求操作間相對于走廊要形成一定的負壓,，這樣就可以控制固體制劑的粉塵污染,。反而無菌制劑生產(chǎn)中，這個潔凈走廊并不是必須的,，只在部份的環(huán)節(jié),，如稱量系統(tǒng)等會產(chǎn)生粉塵的環(huán)節(jié)，需要潔凈走廊,，但并不是所有的操作間都需要設(shè)置潔凈走廊,。

不了解設(shè)置壓差梯度的核心：新版GMP對固體制劑提出這個概念，壓差梯度設(shè)置的核心是控制污染和交叉污染,。我們國家早期的潔凈車間設(shè)計時是不太合理的,，空調(diào)系統(tǒng)設(shè)計中往往沒有考慮壓差梯度。過去僅規(guī)定哪個地方要有壓差表,，那么企業(yè)就會按照這個規(guī)定,，在這里安上壓差表；你說要大于10P,，我就大于10P了,，別的沒有規(guī)定我也就不用管了。企業(yè)不是從壓差梯度防止污染這個根本的核心去考慮的，只是為了符合當(dāng)時GMP的根本條款規(guī)定來放置,。

但是這種情況現(xiàn)在還是存在,。我們在檢查中發(fā)現(xiàn)有固體制劑企業(yè)對此的理解不到位。他放個壓差表仍然不理解意義何在,，GMP規(guī)定潔凈區(qū)比非潔凈區(qū)大10P,，他就調(diào)高壓差，數(shù)字上大于10P ,。但是在潔凈區(qū)的空氣的流向他不去關(guān)注,。

檢查員解讀：要真正理解GMP要求的目的是什么，再選擇要不要做,，怎么做,，這是很重要的。

無菌保障的實質(zhì)是全過程質(zhì)量管理

在對藥品GMP證書有效期延期中檢查中,，曾遇到有注射劑的生產(chǎn)企業(yè),，在洗瓶的初洗、精洗過程,，對洗瓶的水量是沒有考查和控制的,。即便是初洗，如果達不到要求,，也會影響下一步的精洗甚至影響整過過程,。如這一批洗5000個瓶，瓶子的污染程度如何,？應(yīng)該用多大的水量,？這些水初洗后，什么時候需要重新更換新的水,？有些企業(yè)甚至循環(huán)使用精洗的水再返回用來初洗,，這都是不行的，因為水已經(jīng)污染了,。這些過程都是需要納入嚴(yán)格的全過程質(zhì)量控制中去的,。

檢查員解讀：無菌保障不只是某一個環(huán)節(jié)的問題，硬件設(shè)備的先進,、原料質(zhì)量控制,、環(huán)境監(jiān)測、生產(chǎn)全過程做到無菌保障,，在線監(jiān)測等,，這是一個全程質(zhì)量管理控制過程。

寫了不等于懂了

對軟件的建立還是存在生搬硬套的現(xiàn)象,。98版來了,，我放上硬件,；2010版來了，我就建文件了,。你要的質(zhì)量回顧,，那我寫上，你要偏差,，我也寫上。曾見過一個企業(yè),，偏差寫得特別好,，但問為什么做？哪些是偏差,？卻一問三不知,，也不知道哪考來的模板。在這個現(xiàn)場檢查灌裝車間時,，正好看到運輸線上一個西林瓶,，啪一下掉下來，碎了,。操作人員就一掃了之,。問他這算生產(chǎn)的異常還是偏差呢？他說算偏差吧,，就沒注意而已,。也沒有進一步的分析，就結(jié)束了,。

如空調(diào)系統(tǒng),，有些企業(yè)SOP寫得很清楚，我們多少時間清潔過濾器一次,，壓差到多少以后就不用了或者換了,，這些都給背下來了。但是現(xiàn)場問她,，為什么壓差會越來越高,，她說堵了，堵了怎么辦,，不知道,。很多人是在機械的在背SOP上寫的，如現(xiàn)場檢查溫度設(shè)置,，溫度,，50度正負2度，問他,，你調(diào)哪里,？他說,，我們的機器就是50 度正負2度。

檢查員解讀：一問三不知,，主要缺陷也可能是嚴(yán)重缺陷,。

人員質(zhì)量風(fēng)險意識薄弱

·在現(xiàn)場檢查中，曾看到腫瘤藥物的檢驗室操作人員戴上了防毒面具進行操作,，看起來安全防范做得很到位,。這時，在稱量操作過程中,，有一滴液體濺落在稱量臺上,，稱量臺正對上方是通風(fēng)口。操作員順手拿了一塊抹布,，將濺液擦掉,，然后再順手將抹布放在一邊。沒有采取其它的措施,。沒有再進行風(fēng)險分析,，抹布上是否帶有藥粉,？濺落液是否會通過通風(fēng)口造成污染？

·檢查中,，有一家企業(yè)是不久前通過歐盟GMP認證的企業(yè),，他們的委托國外公司提供的文件版本所建立的文件系統(tǒng)是我所見的做得很好,。但是檢查過程中發(fā)現(xiàn),，他們的人員質(zhì)量意識缺失。該公司生活飲用水委托當(dāng)?shù)丶部刂行娜z驗的,，疾控中心出具報告是水質(zhì)指標(biāo)不合格。但是他們卻沒看到,，到我們?nèi)z查的時候才看到,。水,，相當(dāng)于你的原料,，是一定要去審核的,，要去檢查,，并找出不合格的原因,，再去控制。這里可以看出他們質(zhì)量管理體系出現(xiàn)了空缺,，也可以說是人員質(zhì)量意識缺失,。另外,，該公司的生產(chǎn)部長在陪同檢查的時候，在生產(chǎn)區(qū)一直在嚼口香糖,。即便這位部長的專業(yè)能力很強,，但質(zhì)量風(fēng)險意識怎么算高呢？

檢查員解讀：質(zhì)量風(fēng)險意識沒有真正貫徹和理解,，文件體系做得再漂亮沒有真正有效執(zhí)行也只是一堆文件,；專業(yè)能力的高低不等于質(zhì)量風(fēng)險意識一定強；通過歐盟認證的企業(yè)也不一定做得很好,。

這是嚴(yán)重缺陷

“一生產(chǎn)粉針劑的無菌制劑企業(yè)，來了一批料,，操作人員把其中的兩桶料打開發(fā)現(xiàn)有問題（粉針是分裝的）。于是,，他把它們拿掉了,，但其它的剩下繼續(xù)使用,?！?/P>

檢查員解讀：這肯定是嚴(yán)重缺陷,。一是品種風(fēng)險高,，二是發(fā)現(xiàn)了這個情況，首先應(yīng)該把這一批料全部停下來，這批料不能罐，要查找原因,，甚至要查找這一批、再上一批物料，要跟供應(yīng)商聯(lián)系。這說明該企業(yè)的質(zhì)量管理體系已經(jīng)破壞了,，人員質(zhì)量意識非常淡薄。2010版GMP檢查缺需要結(jié)合整體情況,、品種風(fēng)險程度,，現(xiàn)場情況,，企業(yè)的情況來進行判斷,。

如純化水系統(tǒng)出了問題，如果是注射劑用水,，就是嚴(yán)重缺陷,；如果是外用制劑，口服制品用的水,，就不算嚴(yán)重缺陷。還要從整體來看,，看是偶然發(fā)生還是經(jīng)常發(fā)生,，還是所有環(huán)節(jié)都有問題；如產(chǎn)品問題,，是偶然一個批號出了問題,，還是多批次都出了問題，對偏差有沒有及時的糾正,，變更你有沒有進行有效的控制措施,，有沒有進行風(fēng)險評估，風(fēng)險評估的工具是什么,。質(zhì)量管理體系的幾個要素發(fā)現(xiàn)了問題,，但是卻沒有去處理，我認為至少是一種缺陷。

固體制劑實際上要找到嚴(yán)重缺陷是比較少的,，除非有違法違規(guī)的問題,，或者是有硬傷的東西，那可能出現(xiàn)在硬件上,，或者人員資質(zhì)上,。并不一定沒有嚴(yán)重缺陷就一定會通過，我們會通過主要缺陷綜合判斷,，通過這個判斷我們會知道你這個企業(yè)的整體狀況,。

二、不同劑型企業(yè)存在缺陷項舉例

(不注明企業(yè)名字)

凍干粉針劑生產(chǎn)線現(xiàn)場檢查

主要缺陷：

在動態(tài)情況下如何維持A級區(qū)域內(nèi)良好氣流組織形式,，要求提供更加充分的證據(jù),；半加塞后產(chǎn)品由操作人員從灌裝機出瓶區(qū)取出人工轉(zhuǎn)運至層流車內(nèi)，崗位操作SOP規(guī)定不夠細致,；膠塞轉(zhuǎn)運過程未進行動態(tài)的氣流流行確認,。（對應(yīng)無菌附錄第32、33條）

一般缺陷：原輔料秤量室的設(shè)置,、記錄填寫規(guī)范性,、警戒限行動限超標(biāo)后的處理、清潔驗證最難清潔部位的確認,、設(shè)備自動檢測工位的定期功能確認,、委托檢驗合同的訂立等；

生物制劑企業(yè)現(xiàn)場檢查

主要缺陷：

企業(yè)對流感疫苗與甲注射液共用清洗間與器具濕熱滅菌柜的風(fēng)險評估報告中,，缺少對預(yù)防用生物制品與治療用化學(xué)藥品,、不同給藥途徑產(chǎn)品相互影響進行有效評估；生產(chǎn)車間非潔凈控制區(qū)的儲存間中,，同時存放甲注射液與流感疫苗的生產(chǎn)用器具,，未分區(qū)存放且無標(biāo)識；（對應(yīng)GMP的第15條）

外購的免洗安瓿瓶采用紙盒加氣泡緩沖墊的包裝形式,，供應(yīng)商審計中未對包裝形式進行確認,；直接通過D級脫去紙盒包裝后傳入干熱滅菌柜；生產(chǎn)過程中也未對免洗安瓿瓶對該生產(chǎn)環(huán)境的潛在影響進行評估,；（對應(yīng)GMP的第198條）

批號為ESE20100606的甲注射液的含量測定項目缺少具體操作過程,、實驗條件及儀器參數(shù)相關(guān)信息，無法進行有效審核,；（對應(yīng)GMP的第223條）

中藥制劑（不含注射劑）現(xiàn)場檢查

主要缺陷：

1．紅外,、高效液相等儀器原始檢驗圖譜保存在電腦中，未在批檢驗記錄中保存,；（對應(yīng)GMP的第223條）

一般缺陷：

液體車間個別操作間（如：衛(wèi)生工具清洗間,、存放間）地面局部破損，不平整，未及時維護,；（對應(yīng)GMP的第49條）

前處理（凈料）車間凈料暫存庫存放的薄荷,、川芎等凈藥材未按規(guī)定的條件儲存；（對應(yīng)GMP的中藥制劑附錄第21條）

驗證主計劃（文件編號：AD-G59-ZL0001）未對空調(diào)凈化系統(tǒng),、水系統(tǒng)年度質(zhì)量回顧等相關(guān)內(nèi)容提出要求,；（對應(yīng)GMP的第145條)

液體車間有十二臺洗、灌,、封聯(lián)運生產(chǎn)線,，每批產(chǎn)品生產(chǎn)時使用六臺洗、灌,、封聯(lián)動生產(chǎn)線,，安神補腦液批生產(chǎn)記錄設(shè)計中只能記錄一臺設(shè)備的工藝參數(shù)；（對應(yīng)GMP的第175條）

《液體車間FSZKW30,FSZKW40型組合式空調(diào)機組清潔規(guī)程》（文件編號：AD-G64-YT0023）規(guī)定清洗,、更換初中效過濾器依據(jù)不合理,，未規(guī)定記錄壓差初始阻力；（對應(yīng)GMP的第183條）

小容量注射劑現(xiàn)場檢查

主要缺陷：

公司未啟動A級區(qū)懸浮粒子在線監(jiān)測系統(tǒng)的報警功能,，對報警裝置2-4小時巡檢的SOP缺少驗證數(shù)據(jù)支持,。注：檢查組在該公司期間，經(jīng)現(xiàn)場確認,，該設(shè)備的在線監(jiān)測系統(tǒng)的報警功能已啟動,。（對應(yīng)GMP的無菌附錄10條）

一般缺陷：

公司個別偏差分析內(nèi)容不完整，如：2010年年度回顧中對進入B級潔凈區(qū)的潔凈服整衣間的懸浮粒子超標(biāo),，風(fēng)險評估分析內(nèi)容不全面,，未對所涉及批次產(chǎn)品質(zhì)量進行評估。（對應(yīng)GMP的第13條）

按照新版GMP要求對員工質(zhì)量管理,、偏差調(diào)查,、風(fēng)險管理、無菌保障培訓(xùn)不夠深入系統(tǒng),，對個別從事生產(chǎn)的操作崗位SOP培訓(xùn)不到位,，如： 空壓站崗位操作工崗位SOP培訓(xùn)不到位。（對應(yīng)GMP的第27條）

C級區(qū)無菌內(nèi)衣的無菌鞋套沒有編號,，無法確認清洗的唯一性。（對應(yīng)GMP的第30條）

內(nèi)包材進入C級區(qū)時,，傳遞窗內(nèi)的疊加式碼放方式不利于自凈,。（對應(yīng)GMP的第47條）

C級洗衣潔凈區(qū)物料入口緩沖間地架設(shè)計不合理，不能充分自凈,。（對應(yīng)GMP的第47條）

編號43-1011《制劑車間凈化空調(diào)系統(tǒng)維護規(guī)程》中,，未對低于初阻力阻力時應(yīng)更換初、中效過濾器做出規(guī)定。（對應(yīng)GMP的第48條）

部分驗證原始數(shù)據(jù)歸檔不全,，如：純化水系統(tǒng)驗證缺少儲罐取樣點,；運輸模擬驗證方案中，僅有德國,、美國,、法國，未對實際發(fā)運地如國內(nèi)做氣候溫度數(shù)據(jù)采集,；氮氣系統(tǒng)驗證缺少對儲氣鋼瓶清潔狀態(tài)的描述,。（對應(yīng)GMP的第172條）

批號為4011C42的某某注射液的配液批生產(chǎn)記錄，沒有規(guī)定夾層的正常壓力范圍,。（對應(yīng)GMP的第174條）

批生產(chǎn)記錄配制過程中注射用水的除菌過濾器過程記錄不全,，未記錄制備量和操作過程。（對應(yīng)GMP的第48條）

藥液除菌過濾操作中,，清洗確認記錄內(nèi)容不全,，如快裝接頭、三通等,。（對應(yīng)GMP的第199條）

代碼為R-56-0004-04《菌株/菌液滅活處理記錄》中未體現(xiàn)菌種編號,。（對應(yīng)GMP的第226條）

未按文件規(guī)定對膠塞、針頭等內(nèi)包材的境外供應(yīng)商進行現(xiàn)場審計,。（對應(yīng)GMP的第255條）

物料供應(yīng)商審計資料不完整,，如藥用鹽酸和藥用氫氧化鈉未加蓋物料供應(yīng)商印章。（對應(yīng)GMP的第256條）

無菌原料企業(yè)現(xiàn)場檢查

主要缺陷

原料藥生產(chǎn)藥品傳遞的在線的管道滅菌,，這是耐壓的管道,，但之前沒有按照蒸氣保壓循環(huán)過程的設(shè)計，蒸氣就從這頭進去從那頭出去,。該企業(yè)雖采取通過進的量要比出的量大這種方式,，來保證有一定的壓差。但這樣的方式還是存在一定的風(fēng)險的,，始終不及密閉循環(huán)方式保持的壓差,。這家企業(yè)也采取了監(jiān)測取樣等措施，但純粹通過取樣監(jiān)測來保證,，可能不足以完全避免風(fēng)險,。（對應(yīng)GMP原料藥附錄第7條？）

另外,，在末端房間,，也屬于潔凈區(qū)，蒸氣直接放出來的,，通過排風(fēng)放走,，這樣這個潔凈房間的潮濕度會高,，這個潔凈間空調(diào)過濾器不是耐高濕的，這也是一個缺陷,。

他們整改時,，在末端設(shè)多了一個監(jiān)測點，換了耐高濕的高效過濾器,。

三,、2011年12月某企業(yè)新版GMP檢查缺陷

檢查時間：2011年12月17日-2011年12月20日

1.       質(zhì)量管理負責(zé)人的職責(zé)未規(guī)定“確保在產(chǎn)品放行前完成對批記錄的審核”和“審核和批準(zhǔn)所有與質(zhì)量有關(guān)的變更（第23條）

2.       制水崗位操作人員上崗培訓(xùn)無考核及評價記錄（第27條）

3.       車間稱量無防止粉塵擴散措施（第53條）

4.       原液庫自動溫控溫度顯示裝置失靈（第58條）

5.       原輔料不合格區(qū)未進行有效隔離（第61條）

6.       制水間用于監(jiān)測總回水的溫度探頭未校驗（第91條）

7.       未對純化水總回水和總送水的電導(dǎo)率進行日常監(jiān)測（第100條）

8.       已過期的原輔料甘氨酸，無醒目標(biāo)識,，未及時放入不合格品區(qū)（第131條）

9.       鋁蓋滅菌用臭氧消毒柜未進行驗證,；除菌過濾系統(tǒng)的驗證僅進行了完整性測試，未進行適應(yīng)性,、截留率等內(nèi)容的驗證,；潔凈區(qū)C+A（半成品配制間）未進行氣流流形確認（第138條）

10.   全自動膠塞清洗機未進行設(shè)計確認，性能確認中未作設(shè)備在負載運行下的控制準(zhǔn)確性,；未進行膠塞干燥度確認（第140條）

11.   B級區(qū)使用的消毒劑異丙醇,，未作消毒效果驗證（第143條）

12.   培養(yǎng)基模擬灌裝記錄中無沉降菌培養(yǎng)皿布點圖；水系統(tǒng)驗證缺少呼吸器完整性測試數(shù)據(jù)（第148條）

13.   文件（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）中未規(guī)定原輔料的復(fù)驗期（第165條）

14.   某產(chǎn)品批生產(chǎn)記錄中無輔料甲苯領(lǐng)用記錄,；某產(chǎn)品生產(chǎn)批記錄中未記錄加注射用水的時間和溫度（第175條）

15.   物料暫存間存放的硫酸銨內(nèi)包裝上未粘貼標(biāo)簽,，且貨位卡未注明批號、廠家,、規(guī)格等信息（第191條）

16.   消化工序中,，血漿混合加入注射用水的溫度，超出工藝規(guī)程規(guī)定13度,，且未記錄偏差處理情況（第195條）

17.   灌裝線未進行全程懸浮粒子監(jiān)測（第200條）

18.   C機區(qū)二更懸浮粒子超標(biāo)的偏差處理,，未按規(guī)定進行原因分析（第248條）

不過說白了 這個檢查報告的意義不大了。,。,。因為我們的中國式GMP。,。,。。相信大家都懂的,，,，。,。,。