急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒致臟器損害與并發(fā)癥的防治
急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒(AOPP)可致各重要器官損害,，引起心源性猝死，呼吸肌麻痹等并發(fā)癥,，如何正確認(rèn)識(shí)與防治是提高AOPP救治成功率的關(guān)鍵,，也是臨床急診醫(yī)師經(jīng)常面臨的問(wèn)題。
　　一,、心臟的毒性損害有機(jī)磷農(nóng)藥(OP)對(duì)心臟毒性損害的病理改變?yōu)樾募〖?xì)胞脂肪變性,，心肌間質(zhì)充血、水腫,，單核細(xì)胞漫潤(rùn),，心外膜點(diǎn)狀出血，右心房和左心室輕度擴(kuò)張,，多數(shù)病例有心肌纖維斷裂現(xiàn)象,。OP可引起各種類型的心律失常，其機(jī)制可能與扔制膽堿酯酶(ChE),，使神經(jīng)末梢釋放的乙酰膽堿(ACh)不能水解,，從而影響心臟的傳導(dǎo)功能；或OP直接對(duì)心肌細(xì)胞的毒性作用有關(guān),。對(duì)心臟的損害,，可使心肌收縮力減弱、冠脈供血不足,，嚴(yán)重者可發(fā)生中毒性心肌炎 醫(yī)學(xué)教 育網(wǎng)收集整理 ,。由于心肌廣泛損害、缺氧,、二氧化碳潴留,、酸中毒,、低鉀等多種因素而導(dǎo)致心力衰竭。AOPP可發(fā)生摔死,，猝死的時(shí)間越短,，尤其是即刻死亡者，心源性猝死的可能性越大,。一旦發(fā)生心臟驟停,，各種心臟復(fù)蘇措施很難奏效，即使起初心臟能復(fù)跳,，但數(shù)分鐘后心搏即又消失,，心電圖呈電一機(jī)械分離現(xiàn)象，最終心電靜止而致死亡,。很可能這是毒物造成的心肌麻痹之故,。 [醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)整理發(fā)布]
　　能引起心肌損害的農(nóng)藥有：內(nèi)吸磷、對(duì)硫磷,、敵敵畏,、敵百蟲(chóng)、樂(lè)果,、甲胺磷,、磷胺、三嗪農(nóng),、馬拉硫磷,、滅蚜凈、殺撲磷,、異丙磷等,，其中內(nèi)吸磷中毒者發(fā)生率較高，亦比較嚴(yán)重,。
　　防治：1)糾正電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂,，改善缺血、缺氧,，預(yù)防心搏驟停的發(fā)生,。2)頻發(fā)性室性早搏多因低血鉀所致，經(jīng)補(bǔ)鉀后可自行消失,；Q-T間期延長(zhǎng)一尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速(TaP),，Q-T間期延長(zhǎng)不需特殊治療，一般給予鉀鹽即可,，但發(fā)生TaP則需緊急處理,，包括糾酸補(bǔ)鉀，靜滴異丙腎上腺素及食道心房調(diào)搏，提高心率至120次／min以上,；引起室顫者應(yīng)即除顫,。3)中毒性心肌炎可用大劑量糖皮質(zhì)激素治療。
　　二,、呼吸系統(tǒng)損害
　　AOPP對(duì)呼吸系統(tǒng)的損害常是最嚴(yán)重的,，而死亡的主要原因往往是呼吸衰竭，呼衰可分為中樞性和外周性,。常見(jiàn)的原因有肺水腫,、呼吸肌麻痹、呼吸中樞麻痹,。
　　首先,，因膽堿酯酶的抑制作用致毒草堿(M)樣癥狀的出現(xiàn)，支氣管平滑肌收縮,、呼吸道分泌物積聚,，兩肺可聽(tīng)到密集的干濕羅音，造成通氣下降,、換氣障礙。再者由于OP對(duì)肺毛細(xì)血管及間質(zhì)產(chǎn)生直接損害作用,，造成肺泡I型和Ⅱ型上皮細(xì)胞破壞,，肺泡表面活性物質(zhì)減少，加之同時(shí)心功能亦受損害及可能大量低滲液(如因用大量低張性洗胃液或大量過(guò)快靜脈輸液等)的吸收,，均可導(dǎo)致防水腫,。另外。還有代謝產(chǎn)物,、有機(jī)磷雜質(zhì),、溶媒及添加劑的毒性作用，其中以雜質(zhì)三烷基硫代磷酸酯類的毒性比較突出,。目前認(rèn)為它可較特異地對(duì)肺造成損害,，導(dǎo)致遲發(fā)性肺水腫、呼衰及死亡,。此作用不能被阿托品,、解磷定等所阻止，成為“反跳”的重要原因之一,。
　　由于臨床中毒后洗胃不徹底,、污染衣物未及時(shí)清除使毒物反復(fù)從胃腸道、皮膚吸收及脂肪庫(kù)中的毒物不斷入血等因素,，使人體反復(fù)染毒,，長(zhǎng)時(shí)間保持低酶狀態(tài)，使神經(jīng)末梢釋放的脫ACh大量聚積,，導(dǎo)致神經(jīng)一肌肉接頭傳導(dǎo)阻滯而出現(xiàn)肌震顫等煙堿(N)樣癥狀,。當(dāng)N樣癥狀由興奮轉(zhuǎn)為抑制時(shí),，思考出現(xiàn)肌無(wú)力、呼吸肌麻痹,。呼吸肌麻痹包括膈肌及其他輔助呼吸肌,，但以田肌為主，可以是部分的,，也可以是完全的,，可導(dǎo)致外周性呼吸衰竭，表現(xiàn)為：呼吸節(jié)律整齊但呼吸運(yùn)動(dòng)減弱,，呼吸變淺,，頻率逐漸由快變慢。 醫(yī)學(xué)教 育網(wǎng)收集整理
　　OP脂溶性很強(qiáng),，極易進(jìn)人血腦屏障,，對(duì)呼吸中樞產(chǎn)生抑制，導(dǎo)致中樞性呼衰,。而作為溶劑的苯,、酚及甲醇對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞膜的脂質(zhì)有破壞作用，亦可抑制中樞,。引起精神,、神經(jīng)癥狀。同時(shí)由于肺水腫,、腦水腫的存在和發(fā)展,，水電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂,，缺氧的加重等,，均可導(dǎo)致中樞性呼吸衰竭。
　　防治：1)早期,、徹底,、反復(fù)洗胃及足量解毒藥物應(yīng)用，能有效預(yù)防呼吸肌麻痹的發(fā)生,。2)肺水腫：阿托品,、東莨菪堿對(duì)OP所致肺水腫有特效，一般選用東莨菪堿,，它還能解除支氣管痙攣,、鎮(zhèn)靜、興奮呼吸中樞和增加冠脈血流量等,。短期大量使用糖皮質(zhì)激素對(duì)幫助思者渡過(guò)中毒應(yīng)激期,、防治中毒性防水腫均有益處，但注意不要大量使用氫化考的松。洋地黃類強(qiáng)心劑慎用,。脫水劑和利尿劑不宜應(yīng)用,，嗎啡則禁用。3)呼吸中樞麻痹：阿托品,、東莨菪堿對(duì)中樞有興奮作用,，以后者為強(qiáng)；神志不清或紫組者酌用呼吸興奮劑,，必要時(shí)行氣管插管,、機(jī)械通氣。
　　三,、腦損害
　　OP具有強(qiáng)烈的神經(jīng)毒樣作用,，可引起腦細(xì)胞間質(zhì)水腫，細(xì)胞脂肪變性,，腦屏障受損,，腦組織毛細(xì)血管通透性增加以及阿托品的大量應(yīng)用引起腦血管擴(kuò)張，均可導(dǎo)致腦水腫,。此外,，阿托品過(guò)量中毒也可產(chǎn)生腦水腫。腦損害發(fā)生率約占12％,，致顱內(nèi)壓迅速增高,，腦血流量下降，造成腦損害,，引起或加重中樞性呼衰。 醫(yī)學(xué)教 育網(wǎng)收集整理
　　一般腦水腫的臨床表現(xiàn)如脈搏變慢,、血壓升高,、瞳孔變化、球結(jié)膜水腫和視乳頭水腫等在有機(jī)磷中毒者表現(xiàn)不明顯或被抗膽堿藥的作用所掩蓋,。在救治過(guò)程中,，如出現(xiàn)患者昏迷程度加深、四肢出現(xiàn)小抽搐(要與肌顫鑒別),、呼吸節(jié)律不整和阿托品等抗膽堿作用減弱時(shí),，應(yīng)考慮為腦水腫表現(xiàn)。此時(shí)使用脫水劑及激素治療,，常能收到極好的效果,。短期大劑量激素應(yīng)用，可穩(wěn)定溶酶體膜,，有利于減輕腦水腫,。凡是昏迷時(shí)間較長(zhǎng)者，不論有無(wú)上述腦水腫的臨床表現(xiàn)，均須給予20％甘露醇250ml快速靜滴,，每6~8h1次,，配合抗毒劑治療至患者神志恢復(fù)為止。
　　四,、中毒性肝損傷
　　OP在體內(nèi)分布以肝臟濃度最高,，其系非親肝性毒物，但在較大劑量接觸時(shí),，部分思者也可發(fā)生肝損害,，尤以胃腸吸收者存在肝一腸循環(huán)，肝損害更為明顯,。發(fā)生肝細(xì)胞損害與中毒程度有關(guān),，中毒愈重，肝臟損害愈明顯,。
　　氧自由基可能是肝細(xì)胞損傷的主要機(jī)制之一,。OP在體內(nèi)的代謝過(guò)程由肝臟完成，可產(chǎn)生大量自由基,。由于經(jīng)口OP中毒后存在肝一腸循環(huán),，尤其是經(jīng)吁臟代謝后毒性增加的對(duì)氧磷，這樣可使肝臟反復(fù)多次受到毒物攻擊,，愈加重肝損害,。其次，肝臟微循環(huán)障礙也是致肝損傷的機(jī)制之一,。此外,，還可通過(guò)其它途徑，如缺血缺氧,、能量供應(yīng)不足,、細(xì)胞內(nèi)鈣離子潴留和細(xì)胞通透性增高等均可造成肝損傷。
　　中毒性肝損傷其臨床癥狀多呈急性輕癥型,，并常被中毒所致的M樣,、N樣癥狀所掩蓋而漏診。血清中酶的濃度發(fā)生規(guī)律性變化,，谷丙轉(zhuǎn)氨酶在中毒的第2d達(dá)高海并持續(xù)2d后逐漸下降,，故宜及時(shí)、反復(fù)測(cè)定患者肝功能,，以便及時(shí)準(zhǔn)確地了解中毒患者肝臟損害程度,。
　　治療上予以維生素B6、肝泰樂(lè)等保肝藥物并給予疏肝利膽中藥(茵陳60g,、柴胡15g,、白芍15g,、大黃20g,煎煮2次，每次20min,，過(guò)濾合并2次煎液,，并濃縮至200~30ml低溫保存，分早,、晚兩次胃管注入)治療,。后者可通過(guò)下列途徑對(duì)OP引起的肝損傷起保護(hù)作用：(1)抑制過(guò)氧化反應(yīng)，減少自由基損傷,；(2)疏肝利膽,，促進(jìn)膽汁排泄；(3)活血化瘀,、改善微循環(huán),；(4)促進(jìn)肝細(xì)胞再生；(5)提高免疫功能,，增強(qiáng)抵抗力,。
　　五、腎贓損害
　　某些OP如對(duì)硫磷可引起腎小管壞死,，出現(xiàn)少尿,、無(wú)尿等急性腎功能衰竭表現(xiàn)，應(yīng)按急性腎功能衰竭處理,。
　　六,、中間綜合征(IMS)IMS發(fā)病時(shí)間為OP中毒后2~4d，個(gè)別為7d,，是AOPP經(jīng)過(guò)救治于急性膽堿能危象(ACC)消失后,，繼遲發(fā)性周圍神經(jīng)病(OPIDP)之前出現(xiàn)的以肌無(wú)力為突出臨床表現(xiàn)的一組癥候群,。主要受罹部位為肢體近端肌肉,、屈頸肌、顱神經(jīng)Ⅲ~Ⅳ和X運(yùn)動(dòng)支支配的肌肉,，重癥可因呼吸肌麻痹致外周呼吸衰竭而死亡,。其肌力減弱的癥狀表現(xiàn)為：1)睜眼或張口困難、咀嚼無(wú)力,、額紋變淺、鼓腮漏氣,、伸舌、吞咽困難,、聲音嘶啞。2)轉(zhuǎn)頸及聳肩力弱,、抬頭困難,、屈頸肌無(wú)力。3)呼吸肌麻痹癥狀：憋氣,、胸悶,、窒息感、嚴(yán)重紫紺,。胸部外觀見(jiàn)呼吸肌及輔助呼吸肌震顫,，呼吸節(jié)律和頻率紊亂,，雙肺呼吸音逐漸消失，最終出現(xiàn)周圍性呼衰,。早期病人神志清,、躁動(dòng)、緊張恐懼,，表現(xiàn)出強(qiáng)烈的求生欲望,，不久便出現(xiàn)低氧血癥，引起各臟器功能衰竭,，處于昏迷狀態(tài),。
　　對(duì)二甲氧基類OP重度中毒患者,，在ACC消失后仍需住院1周，密切觀察肌力情況和呼吸節(jié)律,，積極作好搶救呼吸肌麻痹的準(zhǔn)備工作,。一旦發(fā)生IMS致呼吸衰竭，治療的關(guān)鍵是快而有效地建立呼吸通道,。予以人工呼吸機(jī)正壓通氣治療,。復(fù)能劑能直接對(duì)抗呼吸肌麻痹，可給予突擊量氯磷定方案治療：即氯田定1．0,，im qlh x 3,；而后q2hx33之后q4h至24h。24h后,，q4~6h,，連用2~3d。此為一療程,。以后視病情而定,，口服中毒者，脫機(jī)后氯確定仍需按q6h維持2—3d,。肝泰樂(lè)可以對(duì)OP中所含之有機(jī)溶劑苯,、甲苯、二甲苯等雜質(zhì)解毒,，從而逆轉(zhuǎn)其對(duì)組織細(xì)胞的毒性損害,，減輕或消除與OP的交互性毒性增強(qiáng)作用。
　　七,、遲發(fā)性周圍神經(jīng)病
1960年尹氏首次報(bào)道一例1059中毒后引起的周圍神經(jīng)病,，以后又相繼出現(xiàn)各種OP中毒所致OIDP的病例。國(guó)內(nèi)至今發(fā)現(xiàn)的品種有含氟磷酸酯類,、三苯基磷酸酯類和酯經(jīng)基類,，它們分別包括：丙胺氟磷、丙氟磷,、甲氟磷,、馬拉硫磺、對(duì)硫磷,、甲基對(duì)硫酸,、內(nèi)吸磷、敵敵畏,、敵百蟲(chóng),、氧化樂(lè)果,、樂(lè)果,、甲膠磷,、樂(lè)胺磷(甲胺磷和樂(lè)果混合劑)、三硫磷,、苯硫磷,、溴苯磷、對(duì)溴磷,、三甲苯磷,、毒死嬸、壞蟲(chóng)磷,、殺螟松,、保棉豐、稻溫凈,、氯嬸硫磷,。其發(fā)病機(jī)制與ChE抑制無(wú)關(guān)，系OP抑制神經(jīng)組織中的神經(jīng)病靶酯酶,，并使之老化,，引起神經(jīng)軸突脫髓鞘變性的一種毒性反應(yīng)。臨床發(fā)生串約5％,，多見(jiàn)于重度中毒患者,，主要表現(xiàn)為感覺(jué)一運(yùn)動(dòng)型多發(fā)性神經(jīng)病。通常首先累及感覺(jué)神經(jīng),，逐漸累及運(yùn)動(dòng)神經(jīng),；起初多見(jiàn)于下肢遠(yuǎn)端部位，然后逐漸發(fā)展,，并波及上肢,；一般下肢較上肢嚴(yán)重，運(yùn)動(dòng)障礙較感覺(jué)障礙明顯,，病變兩側(cè)對(duì)稱,。1)感覺(jué)異常：表現(xiàn)為肢端麻木，呈手套,、抹套樣改變,，常從遠(yuǎn)端開(kāi)始，逐漸向近端發(fā)展,，占91．6％,；其他尚有痛、觸覺(jué)過(guò)敏或減退,、喪失,、皮膚呈燒灼感、觸電感或蟻行感,。2)運(yùn)動(dòng)異常表現(xiàn)：以雙手無(wú)力多見(jiàn),，占72％,。下肢較少，但往往較重,，出現(xiàn)肌無(wú)力,、共濟(jì)失調(diào)，逐漸發(fā)展為馳緩性麻痹,，表現(xiàn)為垂足,、垂腕、腱反射消失,、行走困難,。嚴(yán)重者可出現(xiàn)肢體遠(yuǎn)端肌萎縮，少數(shù)思者后期可發(fā)展為痙攣性麻痹,。3)神經(jīng)衰弱綜合征：頭暈,、頭痛、耳鳴,、失眠,、多夢(mèng)、記憶力減退,、急躁易怒等,。4)植物神經(jīng)功能紊亂：多汗、心悸,、惡心,、嘔吐、四肢發(fā)涼,。5)中毒性腦?。荷僖?jiàn)，可有意識(shí)障礙,、去大腦強(qiáng)直樣改變,。出現(xiàn)聲音嘶啞、構(gòu)音困難,、嗆咳,、咀嚼無(wú)力、咽腭反射消失,，交替脈,、呼吸改變，重者發(fā)展為延髓麻痹而致死,。6)精神障礙：幻視,、幻聽(tīng)、妄想狂躁、哭笑無(wú)常,；緘默無(wú)語(yǔ),，雙目、牙關(guān)緊閉,，全身僵直，呆板少言,，甚至癲癇樣抽搐,。
治療上尚無(wú)特殊方法，其病程是一種良性經(jīng)過(guò),?？墒褂锰瞧べ|(zhì)激素、維生素B族,、三磷酸腺苷,、谷氨酸、地巴唑,、加蘭他敏,、胞二磷膽堿諸藥，配合理療,、體療,、針灸和按摩治療。早期及時(shí)治療,，絕大多數(shù)恢復(fù)較快,，如發(fā)展到運(yùn)動(dòng)失調(diào)和麻痹，則恢復(fù)較慢,，一般在6個(gè)月至2年可痊愈,，鮮有遺留永久性后遺癥的患者。
　　八,、反跳
　　占病死率的7％~8％,，可能與中毒性心肌損害有關(guān)。反跳原因：1)毒物繼續(xù)吸收：（1）洗日不徹底,；（2）某些OP(如樂(lè)果,、對(duì)硫磷)經(jīng)肝氧化作用使毒性增強(qiáng)數(shù)十至數(shù)百倍，通過(guò)肝一腸循環(huán)重吸收,；（3）貯存于脂肪庫(kù)中的OP不斷釋放人血,。2)ACh蓄積增多：（1）延誤搶救時(shí)機(jī)，使中毒酸衍變成半老化酶,；（2）目前使用的肟類復(fù)能劑對(duì)毒物復(fù)能療效差(如樂(lè)果,、二嗪農(nóng)等)；（3）在輸液中提高了合成ACh的原料，如CoA,、ATP,、大量葡萄糖等。3)忽視了標(biāo)本兼治的原則：未重視復(fù)能劑和阿托品足量聯(lián)合應(yīng)用,，或ChE活性末恢復(fù)60％以上時(shí),，中斷重活化劑使用所致。
　　“反跳”診斷依據(jù)如下：1)血壓驟變,，突升或突降,；2)再次出現(xiàn)流涎、多汗和肺部濕性羅音,；3)擴(kuò)大的瞳孔又復(fù)縮?。?)面色由紅變白,，甚至紫組,；5)神志障礙加重；6)血ChE活性再度降低,。
防治上要注意：1)對(duì)氧化樂(lè)果,、內(nèi)吸磷、對(duì)硫磺等毒性持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的毒物,，應(yīng)緩慢威量,，維持用藥7~10d；重度AOPP患者進(jìn)入恢復(fù)期,，于ACC消失后,，仍應(yīng)嚴(yán)密觀察1~2d；如為樂(lè)果,、馬拉硫磷,、倍硫磷，則應(yīng)觀察3~5d,。2)迅速重建阿托品化,。阿托品用量較反跳前需增加數(shù)倍。數(shù)十倍,，以對(duì)抗體內(nèi)更多的ACh積聚,，但須防止阿托品中毒。3)吸氧,。持續(xù)高濃度吸氧,，必要時(shí)機(jī)械通氣正壓給氧。4)脫水劑佐激素治療腦水腫,，以增強(qiáng)療效,。5)糖皮質(zhì)激素可降低應(yīng)激性，提高心肌對(duì)缺氧的耐受性，促進(jìn)心肌代謝,，改善中毒對(duì)心肌的損害,。6)糾正水、電解質(zhì)紊亂及酸堿失調(diào),。7)如有心律失常,、中毒性心肌炎、心衰應(yīng)作相應(yīng)處理,。