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β-受體阻滯劑，自問世以來,，始終不斷地給我們以驚喜,。從最初發(fā)現(xiàn)的抗心絞痛、抗心率失常,，到后來在高血壓,、肥厚型心肌病、慢性穩(wěn)定性收縮性心力衰竭等領(lǐng)域中的深化使用,，以及在其他領(lǐng)域的新近拓展（對甲狀腺毒癥,、偏頭疼的預(yù)防），無一不顯示其巨大的臨床應(yīng)用價值,。然而長久以來,，由于人們過多顧及β-受體阻滯劑的不良反應(yīng)，使其在糖尿病合并心血管疾病的治療上頗有爭議,。令人振奮的是,，近期研究表明在糖尿病人中使用β-受體阻滯劑，其減少心血管事件的有效性顯著優(yōu)于在其他疾病中使用β-受體阻滯劑的臨床獲益,。β-受體阻滯劑對糖尿病人心血管系統(tǒng)的有益效應(yīng)可歸結(jié)為它能夠降低血壓,、減慢心率、具有抗炎作用,、通過轉(zhuǎn)變心肌能量代謝進而減輕心肌負(fù)荷,、改善心肌缺血。此外,，β-受體阻滯劑對糖代謝的影響還可以逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)進而降低糖尿病人發(fā)生心衰的風(fēng)險,。盡管第一代、第二代β-受體阻滯劑對糖代謝仍具有一些不良效應(yīng),，然而第三代β-受體阻滯劑的問世及大量的循證醫(yī)學(xué)實踐證實,，傳統(tǒng)觀念中過多擔(dān)心β-受體阻滯劑糖代謝的不良效應(yīng)而就糖尿病患者避免給予β-受體阻滯劑的做法已經(jīng)過時。本文試將β-受體阻滯劑可用于糖尿病患者的治療作一簡要闡述,。
1 基礎(chǔ)藥理學(xué)特性 1．1 β-腎上腺素受體的分類 β-腎上腺素受體是能與去甲腎上腺素或腎上腺素結(jié)合的受體,，屬傳出神經(jīng)系統(tǒng)的受體，為一多肽類物質(zhì),，人體的β-腎上腺素受體主要分為β1,、β2、β3三種亞型,。β1腎上腺素受體：主要存在于心臟,、腸道,、腎臟分泌腎素的組織，支氣管組織中也有少量分布,。β2腎上腺素受體：主要存在于氣管和血管平滑肌,、胃腸道、子宮和胰腺中分泌胰島素的組織,，并且心臟和大的冠狀動脈也分布少量的β2-受體,。此外，與新陳代謝有關(guān)的多為β2-受體亞型,。β3腎上腺素受體：主要分布于脂肪細(xì)胞,。需要注意的是，在人體的特定組織中,，往往并不僅僅含有一種β-受體亞型,，而是多種亞型混合存在，并且常以某一亞型為主,。所以,，在用藥時就主要表現(xiàn)為藥物的親和性而非組織的特異性。此外,，β-受體的數(shù)目和對兒茶酚胺的敏感性也非固定不變,，而是隨著組織調(diào)控環(huán)境的變化而發(fā)生動態(tài)改變，這種動態(tài)改變常常具有重要的臨床意義,。β-受體激動時,，可使心率和心肌收縮力增加、血管平滑肌舒張,、機體代謝加快等,。 1．2 β-受體阻滯劑的分類 β-受體阻滯劑是競爭性的兒茶酚胺抑制劑，它的化學(xué)結(jié)構(gòu)與其激動劑異丙腎上腺素十分類似,，由芳香族環(huán)狀結(jié)構(gòu)和乙醇胺側(cè)鏈組成,，環(huán)狀結(jié)構(gòu)上附屬物的不同和側(cè)鏈中非對稱碳原子上羥基位置的差異導(dǎo)致了藥理學(xué)方面的多樣性。而后者主要決定其與β-受體結(jié)合的親和力,。β-受體的阻斷特性幾乎均見于陰性的左旋立體異構(gòu)體,，陽性的右旋立體異構(gòu)體大都沒有明顯的臨床價值。通常,，根據(jù)選擇性將β-受體阻滯劑分為非選擇性的β-受體阻滯劑,，即第一代β-受體阻滯劑，如：普奈洛爾,、噻嗎洛爾等,；選擇性的β1-受體阻滯劑，即第二代β-受體阻滯劑，如：美托洛爾,、比索洛爾等,；兼有а-受體阻滯作用的β-受體阻滯劑，即第三代β-受體阻滯劑,，如：卡維地洛,、拉貝洛爾等。需要指出的是第三代β-受體阻滯劑在維持心輸出量不變的情況下,，外周血管阻力往往是降低的,，此外亦有動物試驗發(fā)現(xiàn)它們的抗氧化和抗增殖作用，只是這些特性能否帶來真正的臨床益處還未被完全肯定,。研究證實拉貝洛爾對а-受體阻滯作用的強度比酚妥拉明弱6-10倍；對β-受體阻滯的作用強度比普奈洛爾弱1.5-4倍,；對а1與β-受體阻滯作用強度之比為1：4,。卡維地洛與拉貝洛爾相比,，對β-受體阻滯的作用強度比普奈洛爾高2-4倍,，對а1與β-受體阻滯作用強度之比為1：10，因此具有更強的а1-受體阻滯作用,。目前已證實卡維地洛可用于高血壓,、心絞痛和慢性心力衰竭的治療。 1．3 β-受體阻滯劑與糖代謝的關(guān)系 由于β2-受體主要或部分參與體內(nèi)的糖代謝,，因此,，非選擇性的β-受體阻滯劑可能對血糖產(chǎn)生如下不良反應(yīng)：1易于誘發(fā)運動后的低血糖反應(yīng)；2延緩低血糖的恢復(fù)過程,；3掩蓋低血糖癥狀,；4影響糖耐量；5升高血糖,，誘發(fā)新生糖尿病,。而選擇性的β1-受體阻滯劑由于對β2-受體的阻斷作用較弱，因而對上述環(huán)節(jié)影響較小,，可用于糖尿病合并心血管疾病的治療,，而第三代β-受體阻滯劑在糖尿病合并心血管疾病的用藥中則更具優(yōu)勢。Giugliano et al通過比較卡維地洛與阿替洛爾在高血壓合并糖尿病患者用藥后的代謝變化中發(fā)現(xiàn)：二者在空腹血糖,、血脂,、糖化血紅蛋白A1c、甘油三酯水平及HDL膽固醇水平的代謝上存在顯著差異：使用阿替洛爾后空腹血糖,、血脂,、糖化血紅蛋白A1c及甘油三酯均有所升高，而HDL膽固醇水平則有所下降,；與此相反,，使用卡維地洛后空腹血糖,、血脂、糖化血紅蛋白A1c及甘油三酯均降低,，而HDL膽固醇水平則升高,。此外，通過比較卡維地洛與美托洛爾在不伴有糖尿病的高血壓病人的降壓治療中發(fā)現(xiàn)：連續(xù)使用卡維地洛12周后,，胰島素的敏感性,、胰島素的敏感指數(shù)及葡萄糖的清除率均有顯著增高，而使用美托洛爾的亞組卻得到相反的結(jié)果,。GEMINI試驗對接受RAS阻滯的糖尿病合并高血壓進行降壓治療的患者通過比較不同種類的β阻滯劑對血糖和代謝影響的藥理作用表明： HbA1c從基線的均值變化美托洛爾組與卡維地洛組,，二組存在差別. 平均HbA1c美托洛爾組增加， 而卡維地洛組不增加. 胰島素敏感性卡維地洛組增加9.1%P=0.004. 而美托洛爾組不增加.（-2.0%P=0.48）.二組間差別為-7.2%.卡維地洛組微白蛋白尿進展比美托洛爾組少.相對于美托洛爾來說,，應(yīng)用卡維地洛不影響血糖控制,，并且能夠改善代謝綜合征的一些成分. 不足在于，二種β-受體阻滯劑對臨床結(jié)果的影響尚須在長期臨床試驗中作比較,。 2．β-受體阻滯劑與糖尿病的臨床實踐 2．1 糖尿病患者使用β-受體阻滯劑的循證支持 以往由于人們過多擔(dān)心β-受體阻滯劑對糖代謝的不良影響,，使其在糖尿病合并心血管疾病的治療上頗多爭議。近年來隨著第三代β-受體阻滯劑的問世和大量的循證醫(yī)學(xué)實踐以及人們對2型糖尿病與心血管疾病有著共同發(fā)病機制——胰島素抵抗這一理念的不斷深入,，已有學(xué)者提出,，應(yīng)將糖尿病作為β-受體阻滯劑新的適應(yīng)證，從而對傳統(tǒng)觀念提出了很大挑戰(zhàn),。如UKPDS研究證實,，在2型糖尿病人中，選擇性的β1-受體阻滯劑可顯著降低所有原因?qū)е碌乃劳?、心肌梗死,、卒中、PVD（外周血管性疾?。┖臀⒀懿∽兊?，另外，在長達(dá)九年的臨床隨訪中,，白蛋白尿的發(fā)生和血清肌酐水平也與ACEI藥物開搏通組完全一致,。提示：β-受體阻滯劑與ACEI類在高血壓糖尿病的靶器官中的保護作用相似。SOLVD HF研究則證實β-受體阻滯劑對糖尿病的患者具有腎臟保護的作用,。最近,，NCEP（美國國家膽固醇教育計劃）也認(rèn)識到2型糖尿病等義于心血管疾病，在糖尿病人中發(fā)生心肌梗死的危險系數(shù)與冠心病人發(fā)生心梗的危險相當(dāng),，故對糖尿病人可能繼發(fā)的心血管疾病的處理應(yīng)側(cè)重于二級預(yù)防而非一級預(yù)防,。 β-受體阻滯劑作為心血管領(lǐng)域最常用的藥物之一，其重要的臨床價值在缺血性心肌病、慢性收縮性心力衰竭等疾病中的改善預(yù)后方面已被完全確立,。近年來又有大量循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)表明：在糖尿病人中使用β-受體阻滯劑,，其減少心血管事件的有效性顯著優(yōu)于在其他疾病中使用β-受體阻滯劑的臨床獲益。如CAPRICORN研究表明,，與非糖尿病組相比,，糖尿病患者在使用卡維地洛后其發(fā)生心臟性猝死的危險性降低了48%，此外該研究還表明β-受體阻滯劑可改善糖尿病合并不穩(wěn)定性心絞痛三月,、十二月的生存期,。β-受體阻滯劑對糖尿病人心血管系統(tǒng)的有益效應(yīng)可歸結(jié)為它能夠降低血壓、減慢心率,、具有抗炎作用,、通過轉(zhuǎn)變心肌能量代謝的方式進而減輕心肌負(fù)荷、改善心肌缺血,，此外,，β-受體阻滯劑對糖代謝的影響還可以逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)進而降低糖尿病人發(fā)生心衰的幾率。需要指出的是,，并不是所有的β-受體阻滯劑都具有心臟保護作用,，經(jīng)臨床實驗證實,，能夠減少心肌梗死后病死率的只有普奈洛爾,、噻嗎洛爾、美托洛爾,、卡維地洛,。此外，有些基礎(chǔ)研究報告,，基因的多態(tài)性可能影響普奈洛爾,、噻嗎洛爾、美托洛爾,、卡維地洛等β-受體阻滯劑在體內(nèi)的代謝過程,。CMMMIT/CCS-2研究顯示β-受體阻滯劑的耐受性的確存在顯著的個體差異。故在臨床實踐中使用β-受體阻滯劑應(yīng)采取“因人而宜,，有的放矢”的策略,，以期得到最大的臨床收益。 2．2 糖尿病患者使用β-受體阻滯劑的理論基礎(chǔ) 糖尿病人發(fā)生急性心肌梗死時,，皮質(zhì)醇激素,、胰升血糖激素及兒茶酚胺類的大量釋放和胰島素抵抗，使血中的游離脂肪酸水平異常升高,，從而易化心肌利用游離脂肪酸的能力,，導(dǎo)致機體耗氧量的增加，進而使氧化磷酸化分離、細(xì)胞膜鈉泵受抑制,、增加心肌負(fù)荷,，加重心肌缺血、削弱心泵功能,、增加心率失常發(fā)生的危險性,。β-受體阻滯劑通過降低心肌對游離脂肪酸的利用，促進糖酵解從而減輕心肌負(fù)荷,、減少氧的消耗,，故在糖尿病合并心梗后的病人中使用β-受體阻滯劑可加強其對心臟的保護作用。另外,，在糖尿病人中,，C-反應(yīng)蛋白與胰島素抵抗顯著相關(guān)。C-反應(yīng)蛋白不僅是炎癥發(fā)生,、粥樣斑塊破裂的標(biāo)記物,，而且它在動脈粥樣斑塊的形成中也有一定的促進作用。β-受體阻滯劑具有一定的抗炎作用,，能夠降低C-反應(yīng)蛋白水平,、改善內(nèi)皮細(xì)胞的功能、抑制血小板的聚集而使其在糖尿病合并動脈粥樣病變的治療中具有重要的臨床意義,。此外,，研究表明，靜息心率的增高除與交感張力增加有關(guān)外,，還與胰島素抵抗和高胰島素血癥顯著相關(guān),。而在2型糖尿病人中，由于存在胰島素抵抗和高胰島素血癥,，這些患者的靜息心率往往處于異常增高的水平,，而靜息心率的增高因易導(dǎo)致心率失常的發(fā)生，當(dāng)前已被視作心臟性死亡事件的獨立危險因素之一,。β-受體阻滯劑通過降低心臟交感神經(jīng)的張力,，而發(fā)揮減少心率失常發(fā)生的作用。除此之外,，脂溶性的β-受體阻滯劑還能夠透過血腦屏障并增加迷走神經(jīng)的張力,，進而減少室性心率失常及心臟猝死的發(fā)生。另外,，在糖尿病人中,，由于血糖長期偏高，易于發(fā)生心肌重構(gòu),，導(dǎo)致糖尿病性心肌病,。其病理特點為：亞細(xì)胞器的功能缺陷,、鈣轉(zhuǎn)運失調(diào)、收縮蛋白功能低下,、а-受體及β-受體下調(diào),；心肌細(xì)胞發(fā)生肥大、纖維化改變,；心肌收縮功能及電生理特性發(fā)生異常,，因而使糖尿病患者發(fā)生心力衰竭的幾率明顯增高。近年來,，分子生物學(xué)的研究表明,，使用β-受體阻滯劑可改善心室功能，這是通過β-受體阻滯劑阻逆胎兒基因的不良效應(yīng)并改善SERCA2（SRCa2-ATP酶）的表達(dá)進而逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)這一機制而實現(xiàn)的,。 2．3 糖尿病患者使用β-受體阻滯劑褒貶不一 過去半世紀(jì),，尤其近10-20年，隨著循證醫(yī)學(xué)的大量應(yīng)用,，醫(yī)學(xué)科學(xué)取得巨大進展,，許多概念已全部刷新，然而就糖尿病可否作為β-受體阻滯劑的新的適應(yīng)證卻一直爭論不絕,，難有定論,。NHSI、NHSII,、HPFS研究顯示：在男性與老年女性中使用β-受體阻滯劑與新發(fā)糖尿病獨立相關(guān),，可惜無劑量相關(guān)研究。最近一份來自加拿大的回顧性隊列研究卻指出β-受體阻滯劑與新發(fā)糖尿病無關(guān),，該研究是基于76,，000份源自政府的數(shù)據(jù)進行回顧性隊列研究而實現(xiàn)的,，只是平均隨訪期不到一年,。與此看法意見相似的是，意大利學(xué)者收治795名未治療的高血壓病人,，在平均六年的治療過程中,，新發(fā)糖尿病5.8%，新發(fā)糖尿病的危險因素里面,，是否使用利尿劑是主要的獨立危險因素,，β-受體阻滯劑則不是。 ASCOT研究報道：氨氯地平組較阿替洛爾組而言,，新發(fā)糖尿病的危險性低,，然而在治療結(jié)束時，氨氯地平組大都使用了培哚普利,，阿替洛爾組卻大部分使用了芐氟噻嗪,。這種聯(lián)合用藥的結(jié)果會沖淡單藥的療效差異,。此外，兩種病人還存在交叉用藥的情況,，這種“你中有我,，我中有你”的用藥以及上述的聯(lián)合用藥，在解讀氨氯地平組與阿替洛爾組的療效差別時,，當(dāng)然要打個折扣,。 毋庸諱言，循證醫(yī)學(xué)的深入實踐在推動大量臨床試驗的開展與試驗結(jié)果發(fā)表的同時,，除為臨床提供了許多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),，也引發(fā)了一個循證醫(yī)學(xué)的尷尬：即由誰來決定一個臨床試驗的確切意義與科學(xué)價值以及可否適宜引用？因為當(dāng)下許多所謂的設(shè)計周密,，有質(zhì)量監(jiān)控,，有專門統(tǒng)計學(xué)家分析數(shù)據(jù)的臨床研究出現(xiàn)結(jié)論自相矛盾的情況比比皆是。此外,，由于臨床研究需要大量的人力,、物力，藥廠給予贊助的目的是促進銷售,，符合要求的才支持,，無利可圖的不支持。這就使得研究結(jié)果難免存在一定的傾向性,。故在分析這些臨床研究時,，需要用批判性的眼光，“取其精華,，去其糟粕”,。 綜上所述，在糖尿病人中使用β-受體阻滯劑,，其減少心血管事件的有效性并不亞于在其他疾病中使用β-受體阻滯劑所取得的療效,。從臨床獲益來看，糖尿病完全可作為β-受體阻滯劑新的適應(yīng)證,。然而,，由于糖尿病是多因性疾病，加之由于基因多態(tài)性的影響而使不同的β-受體阻滯劑在人體代謝過程中存在個體差異,，因此,，糖尿病人如何使用β-受體阻滯劑應(yīng)當(dāng)根據(jù)病人的具體情況以及什么器官需要著重保護來考慮。如病人并有心絞痛,，用藥應(yīng)包括β-受體阻滯劑與CCB,，前者有明確的抗心絞痛的作用，而后者可能有抗動脈粥樣硬化的作用 ,；又如病人既往有心肌梗死,，則應(yīng)首選β-受體阻滯劑,，因為該藥有防止心肌梗死再發(fā)，防止心率失常的作用,；而如果病人左心功能不好或有心力衰竭病史,，則最好先用利尿劑，以后再加用ACEI或 β-受體阻滯劑,。此外,，為了提高糖尿病人的長期療效、防止血管病變,、改善預(yù)后,，對降糖作用不明顯但對長期預(yù)后有益的非常規(guī)藥物，應(yīng)有深入開拓和同步性應(yīng)用的必要,，如高血壓合并糖尿病需慎用β-受體阻滯劑與大劑量的利尿劑,，但在需要嚴(yán)格控制高血壓，或在強烈適應(yīng)癥下,，還是可以采用β-受體阻滯劑與小劑量的利尿劑聯(lián)合的策略,。 總之，β-受體阻滯劑自1962年問世至今,，已有40余年的歷史,，它始終不斷地給我們以驚喜，如何以合適的劑量,、正確的方法更廣泛的用于適宜的人群,，使β-受體阻滯劑在糖尿病的應(yīng)用中更加合理和規(guī)范，將是我們今后面臨的重大挑戰(zhàn)之一,。 |
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