| 重癥感染的診療進(jìn)展 |
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| 2011-03-01 10:10:20 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院急診科 于學(xué)忠 朱華棟 |
重癥感染的診療進(jìn)展
于學(xué)忠 朱華棟
重癥感染一直是導(dǎo)致患者死亡的主要疾病，而且近年來(lái)發(fā)病率仍在上升,，為了降低危重感染患者的死亡率,，許多學(xué)者致力于這方面的研究工作，本文就近年來(lái)在重癥感染的診療方面的研究進(jìn)展做一總結(jié),。
1 膿毒癥
膿毒癥是極其兇險(xiǎn)的感染性疾病,，死亡率高。在加強(qiáng)監(jiān)護(hù)病房（ICU）中的膿毒癥發(fā)生率與死亡率之間,，有很強(qiáng)的正相關(guān)關(guān)系[1-2],。納入德國(guó)454家ICU中的3877例病人的一項(xiàng)前瞻性研究顯示，膿毒癥的患病率為12.4%[3],。嚴(yán)重膿毒癥（被定義為伴有器官功能障礙的膿毒癥）的患病率為11.0%,。近半數(shù)有嚴(yán)重膿毒癥的病人發(fā)生了感染性休克。嚴(yán)重膿毒癥的發(fā)生率據(jù)估計(jì)為每年76~110例/10萬(wàn)人口,。嚴(yán)重膿毒癥病人的死亡率從38%到59%[4-5],。Moerer等的分析表明，對(duì)于一例有嚴(yán)重膿毒癥的病人而言,，估計(jì)的每日住院治療費(fèi)用為1090歐元,，每次住院的總費(fèi)用達(dá)到了每例病人平均費(fèi)用的2~11倍[6]。正是因?yàn)閲?yán)重膿毒癥造成的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)巨大,，才越來(lái)越引起廣泛的關(guān)注,。
1.1 膿毒癥的診斷
膿毒癥的診斷現(xiàn)在多依賴(lài)于傳統(tǒng)的培養(yǎng)方法，一般需要2天時(shí)間,，能檢測(cè)出感染原形態(tài),、具體種屬、藥物敏感性等結(jié)果,。鑒于適當(dāng)?shù)目刮⑸镏委煂?duì)于減少膿毒癥患者的死亡率十分重要,，因此人們一直在尋找更快速檢測(cè)感染原的方法。Tissari等的研究發(fā)現(xiàn),，通過(guò)基于DNA的微列陣方法的分子檢測(cè)技術(shù)確定感染原的菌屬,，敏感性、特異性均比較高,，且所需時(shí)間比傳統(tǒng)培養(yǎng)檢測(cè)方式更少,。該檢測(cè)方式將使得循證干預(yù)臨床膿毒癥更早、更快開(kāi)始[7],。Bloos等的研究顯示即便血培養(yǎng)結(jié)果陰性,，以聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）為基礎(chǔ)的病原體檢測(cè)結(jié)果仍與疾病嚴(yán)重程度相關(guān),，提示血流中存在微生物DNA具有重要意義 [8]。
基于分子技術(shù)的檢測(cè)方式可針對(duì)臨床常見(jiàn)的感染原種屬,，提供準(zhǔn)確,、快速的檢測(cè)結(jié)果,。雖然該方法不提供藥物敏感性信息,，但對(duì)于普通感染患者，了解感染原種屬后結(jié)合當(dāng)?shù)貦C(jī)構(gòu)的藥物敏感性監(jiān)測(cè)結(jié)果,，一般可以幫助篩選出臨床有效的抗感染藥物,。但是對(duì)于危重患者，等待藥物敏感性結(jié)果仍有必要,。另外,，雖然分子檢測(cè)方法能將干預(yù)感染時(shí)間提早18小時(shí)，但需要增加花費(fèi),，這是否有良好的成本效益比尚不明確[9],。
作者單位：100730 北京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院,、北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院急診科
在膿毒癥患者預(yù)后判斷方面,，Lorente 等研究發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重膿毒癥患者基質(zhì)金屬蛋白酶-9/金屬蛋白酶組織抑制劑-1（MMP-9/TIMP-1 ）比值下降,、MMP-10水平升高,，可能與膿毒癥嚴(yán)重性和死亡率相關(guān)，TIMP-1水平可能可以預(yù)測(cè)膿毒癥的臨床轉(zhuǎn)歸 [10],。
1.2 膿毒癥的治療
膿毒癥的治療目前強(qiáng)調(diào)盡早應(yīng)用抗生素,，加強(qiáng)臟器支持治療。Kumar等的研究表明,，在感染性休克患者中早期抗生素聯(lián)合治療與死亡率降低相關(guān),。該研究認(rèn)為聯(lián)合治療對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和陰性菌感染均可產(chǎn)生積極影響，但治療方案則僅限于β-內(nèi)酰胺類(lèi)與氨基糖苷類(lèi),、氟喹酮類(lèi)或大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)/克林霉素相聯(lián)合 [11],。
Micek等研究證實(shí)對(duì)患嚴(yán)重革蘭氏陰性細(xì)菌敗血癥和感染性休克的患者采用經(jīng)驗(yàn)性抗生素聯(lián)合治療比單一治療有更好的效果，該研究認(rèn)為氨基糖甙類(lèi)作為治療這類(lèi)嚴(yán)重感染病人的聯(lián)合藥物之一能比氟喹諾酮類(lèi)提供更廣的抗菌覆蓋[12],。
除了抗生素治療,，許多學(xué)者非常關(guān)注兒茶酚胺（CA）在膿毒癥及感染性休克中的作用，發(fā)現(xiàn)對(duì)CA耐藥的低血壓和膿毒癥相關(guān)心肌抑制（SMD）是患者死亡的主要原因,。心肌細(xì)胞膜β腎上腺素能受體（β-AR）在疾病過(guò)程中發(fā)揮了重要作用,。β-AR 參與過(guò)激的全身免疫炎癥反應(yīng)（SIRS），是導(dǎo)致多臟器功能不全（MODS）及衰竭（MOF）的重要原因,。β1-AR阻滯劑可減慢心率,，降低心肌氧耗,，使心肌細(xì)胞免受損害，還可提高其對(duì)CA的敏感性,，使心肌功能得以恢復(fù),，同時(shí)還能穩(wěn)定血糖，抑制脂肪和蛋白分解,，降低機(jī)體的高代謝狀態(tài),。而β2-AR阻滯劑，則可以通過(guò)減少炎癥介質(zhì)釋放,，抑制SIRS,、MODS及MOF發(fā)生發(fā)展[13-14]?？傊?，有關(guān)β-腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)在膿毒癥及感染性休克中作用的研究為疾病的治療提供了新思路和新方法，β-AR阻滯劑在膿毒癥的應(yīng)用中有很好的前景,。
Annane等發(fā)現(xiàn),，在因膿毒性休克接受氫化可的松治療的患者中，與傳統(tǒng)胰島素治療相比,，強(qiáng)化胰島素治療并不能降低患者院內(nèi)死亡率,。加用口服氟氫可的松也不能顯著改善院內(nèi)死亡率[15]。目前,，臨床醫(yī)師治療膿毒癥休克患者時(shí),，是否需應(yīng)用胰島素、控制血糖范圍的目標(biāo)值以及是否需加用氟氫可的松等仍未有定論,。
針對(duì)膿毒癥,，除了上述治療方案外，開(kāi)發(fā)新的治療手段也是眾多學(xué)者的研究方向,。Larsen等研究發(fā)現(xiàn),，一種血紅蛋白含鐵化合物會(huì)加重血液細(xì)菌感染，但是一種叫做血紅蛋白結(jié)合蛋白的清道夫蛋白可以清除游離的血紅蛋白并保護(hù)小鼠免受其有害的影響,。這些發(fā)現(xiàn)可能給人們帶來(lái)治療膿毒癥患者的新方法,。在膿毒癥時(shí)，紅細(xì)胞通常會(huì)受到損傷,。當(dāng)紅細(xì)胞裂解之后,，血紅蛋白被釋放出來(lái)并會(huì)分解，從而將游離的血紅蛋白釋放到血流之中,，這種游離的血紅蛋白會(huì)刺激炎癥,，促使細(xì)胞死亡，加重器官損害并增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn),。研究人員發(fā)現(xiàn),，缺乏分解血紅蛋白酶的小鼠其循環(huán)血液中會(huì)比正常小鼠的血液中有更多的血紅蛋白,，從而使它們更容易死于膿毒癥。此外,，該團(tuán)隊(duì)證明,，血紅蛋白結(jié)合蛋白（這是機(jī)體產(chǎn)生的一種可清除游離血紅蛋白的蛋白）可保護(hù)膿毒癥小鼠免受血紅蛋白的有害影響，從而降低其發(fā)生并發(fā)癥和死亡的風(fēng)險(xiǎn),。以后的研究應(yīng)致力于在人體內(nèi)測(cè)試血紅蛋白結(jié)合蛋白是否會(huì)有同樣的保護(hù)性功效[16],。
London等的實(shí)驗(yàn)研究報(bào)告顯示，一種叫Slit的蛋白可幫助機(jī)體對(duì)抗細(xì)菌或病毒感染所導(dǎo)致的細(xì)胞因子風(fēng)暴,。這些發(fā)現(xiàn)促使科研人員設(shè)計(jì)新藥以增加機(jī)體Slit蛋白的供應(yīng)量來(lái)幫助病人度過(guò)嚴(yán)重的感染,。 膿毒癥導(dǎo)致的細(xì)胞因子風(fēng)暴會(huì)使血管通透性增加,，導(dǎo)致器官衰竭,，甚至死亡。London等在該實(shí)驗(yàn)中使小鼠受到細(xì)菌及病毒的感染,，并對(duì)其血管的滲漏進(jìn)行測(cè)定,。他們接著觀察Slit蛋白的作用。當(dāng)小鼠接受了Slit蛋白的治療之后,，無(wú)論它們受到的是腸道細(xì)菌的感染或是H5N1流感病毒的感染,，它們的存活機(jī)會(huì)都得到了顯著的改善。Slit的作用是通過(guò)增加細(xì)胞表面的一種粘附物質(zhì)的量,，從而能夠修補(bǔ)多孔的血管壁,。因此，像Slit這樣的蛋白也許會(huì)因?yàn)槠鋵?duì)滲漏的血管具有超級(jí)黏膠樣的作用（加強(qiáng)機(jī)體承受其自身免疫攻擊的能力）而成為抵抗細(xì)胞因子風(fēng)暴的一種有效工具[17],。
2 重癥感染中的細(xì)菌耐藥
目前,，危重感染的細(xì)菌耐藥情況非常嚴(yán)峻，所有細(xì)菌都已經(jīng)有耐藥現(xiàn)象發(fā)現(xiàn),，超級(jí)細(xì)菌不斷涌現(xiàn),，2010年8月《柳葉刀》雜志一篇文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)現(xiàn)產(chǎn)“NDM-1的腸桿菌科細(xì)菌，該細(xì)菌內(nèi)存在一種β-內(nèi)酰胺酶基因,，被命名為“新德里金屬β-內(nèi)酰胺酶-1”（NDM-1）基因,。帶有NDM-1基因的細(xì)菌，能水解β內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物（如青霉素G,、氨芐西林,、甲氧西林、頭孢類(lèi)等抗生素）,，因而對(duì)這些廣譜抗生素具有耐藥性[18],。除了NDM-1外，其他的超級(jí)細(xì)菌的還有耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）,，耐萬(wàn)古霉素腸球菌（VRE）,，耐萬(wàn)古霉素葡萄球菌（VRSA）,，耐碳青霉烯類(lèi)腸桿菌科細(xì)菌（包括NDM-1），多重耐藥銅綠假單胞菌（MDR-PA）,，泛耐藥不動(dòng)桿菌（PDR-AB）,，產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌，多重耐藥結(jié)核桿菌（XTB）等,。而加強(qiáng)院內(nèi)感染控制,，規(guī)范抗生素使用是減少耐藥細(xì)菌出現(xiàn)的主要手段。近年來(lái),，出臺(tái)了一系列感染性疾病的診療指南,，為規(guī)范抗生素的使用提供了參考。
3 腹腔感染指南
2010年1月美國(guó)外科感染學(xué)會(huì)與美國(guó)感染病學(xué)會(huì)（IDSA）發(fā)布了新的腹腔感染患者循證治療指南,。該指南強(qiáng)調(diào)對(duì)重癥患者應(yīng)迅速恢復(fù)血容量并采取促進(jìn)生理穩(wěn)定所需的其他措施,，如出現(xiàn)膿毒性休克患者一旦確定低血壓就應(yīng)立即開(kāi)始液體復(fù)蘇，沒(méi)有容量減少證據(jù)者,，在最初診斷懷疑腹腔感染時(shí)就應(yīng)開(kāi)始靜脈補(bǔ)液治療,。一旦患者被診斷為腹腔感染或認(rèn)為有可能感染，就應(yīng)開(kāi)始抗微生物治療,。幾乎所有腹腔感染患者都建議實(shí)施合適的感染源控制手術(shù),，通過(guò)引流或切除以控制持續(xù)腹腔污染，并將解剖功能和生理功能恢復(fù)到可行程度,。在抗生素選擇方面,，用于社區(qū)獲得性腹腔感染經(jīng)驗(yàn)性治療的抗生素應(yīng)對(duì)腸道革蘭陰性需氧菌和兼性桿菌以及腸道革蘭陽(yáng)性鏈球菌有效，對(duì)這些患者并不一定需要經(jīng)驗(yàn)性覆蓋腸球菌,，也不建議針對(duì)念珠菌的經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療,；對(duì)于院內(nèi)發(fā)生的腹腔感染，為了達(dá)到經(jīng)驗(yàn)性覆蓋可能的病原體,，可能需要含有對(duì)革蘭陰性需氧菌和兼性菌有廣譜活性藥物的聯(lián)合用藥方案,，包括美羅培南、亞胺培南-西司他丁,、多尼培南,、哌拉西林-三唑巴坦或頭孢他啶或頭孢吡肟聯(lián)合甲硝唑?？赡苄枰被擒疹?lèi)或粘菌素,，對(duì)于成人復(fù)雜腹腔感染療程，確切感染的抗微生物治療應(yīng)限于4 ~ 7天,，除非難以達(dá)到充分的感染源控制,。較長(zhǎng)的療程并不與轉(zhuǎn)歸改善相關(guān)，在診斷感染之前有嚴(yán)重壞死性胰腺炎的患者不建議使用預(yù)防性抗生素[19],。
4 肺部真菌感染治療指南
2011年1月1日,，美國(guó)胸科學(xué)會(huì)（ATS）發(fā)布了新版成人肺部真菌感染治療指南,，就新藥、新治療手段及新出現(xiàn)的真菌種類(lèi)進(jìn)行了介紹,。近年來(lái),，肺部真菌感染的發(fā)病率、診斷率及臨床嚴(yán)重程度均顯著增加,，除免疫抑制相關(guān)疾?。ㄈ鏗IV感染）患者顯著增多外，器官移植后接受免疫抑制劑或患自身免疫性疾病患者亦顯著增多,。另一方面,，各種診斷技術(shù)包括CT、正電子體層攝影（PET）,、支氣管鏡,、縱隔鏡及影像輔助的胸腔活檢等的發(fā)展，增加了真菌感染診斷率,。同時(shí),，新藥的出現(xiàn)為醫(yī)生提供了更多的治療選擇,。常用的抗真菌藥物有：（1）多烯類(lèi)：對(duì)于重癥真菌感染,，脫氧膽酸兩性霉素B仍是治療首選，其脂質(zhì)制劑（脂質(zhì)體兩性霉素B和兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合物）腎毒性較小,，推薦用于腎功能不全或同時(shí)應(yīng)用多種腎毒性藥物患者,。（2）三唑類(lèi)：包括酮康唑、伊曲康唑,、氟康唑,、伏立康唑和泊沙康唑，因易與其他藥物發(fā)生相互作用,，故對(duì)于接受該類(lèi)藥物治療患者,，應(yīng)監(jiān)測(cè)血藥濃度，且對(duì)于腎功能不全患者,，氟康唑劑量減半,。（3）棘白菌素類(lèi)：為全新的抗真菌藥物，主要通過(guò)抑制1,3-β-葡聚糖合成酶活性進(jìn)而破壞真菌細(xì)胞壁而起效,。目前臨床可用的包括卡泊芬凈,、米卡芬凈和阿尼芬凈[20]?！ ?br>5 MRSA治療指南
2011年1月4日,，美國(guó)感染病學(xué)會(huì)（IDSA）發(fā)布了首個(gè)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染治療指南。MRSA是一種對(duì)一線(xiàn)抗生素耐藥的金黃色葡萄球菌,，是導(dǎo)致人們因皮膚感染到急救室就診的最常見(jiàn)原因,，其中侵襲型MRSA每年約造成18000例患者死亡,。MRSA感染已成為巨大的公共衛(wèi)生問(wèn)題。對(duì)于復(fù)雜性SSTI（cSSTI,，定義為較深的軟組織感染,、手術(shù)或外傷傷口感染、大膿腫,、蜂窩組織炎及感染瘍或燒傷）住院患者,，除了外科清創(chuàng)術(shù)和廣譜抗生素外，在等待培養(yǎng)結(jié)果期間應(yīng)考慮經(jīng)驗(yàn)性治療MRSA,。 對(duì)于需進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)室,，有壞死性或空洞浸潤(rùn)，或有膿胸的重度社區(qū)獲得性肺炎患者,，在等待痰和（或）血液培養(yǎng)結(jié)果期間,，推薦經(jīng)驗(yàn)性治療MRSA[21]。
總之,，上述指南的發(fā)布對(duì)規(guī)范治療有一定的指導(dǎo)意義,，但并不適用于所有患者。雖然近年來(lái)重癥感染的研究取得了一定進(jìn)展,，但患者的病死率仍居高不下,。許多臨床醫(yī)生把重癥感染的治療看成是簡(jiǎn)單的使用抗生素的問(wèn)題，期望應(yīng)用廣譜或更新一代的抗生素來(lái)徹底解決感染問(wèn)題,，是不切實(shí)際的,。針對(duì)每個(gè)患者的個(gè)體化綜合治療，在目前重癥感染的治療方面仍起著更為重要的作用,。鑒于重癥感染嚴(yán)重威脅生命,，治療費(fèi)用高昂，應(yīng)開(kāi)展相關(guān)的國(guó)際性大型試驗(yàn),，以探索最佳治療方案,。
參 考 文 獻(xiàn)
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