（本文作者：北京大學第一醫(yī)院兒科 馮琪）
　　一,、簡介
    新生兒呼吸窘迫綜合征(RDS)主要發(fā)生于早產(chǎn)兒,由于肺表面活性物質(zhì)缺乏并伴隨結構不成熟所致,自然病程為生后早期發(fā)病,生后2 d內(nèi)病情漸加重,如果不予治療,可能由于進行性的低氧血癥及呼吸衰竭導致死亡;存活者,生后2～4 d情況開始改善,。
    臨床上, RDS表現(xiàn)為早期出現(xiàn)的呼吸窘迫,、紫紺,、呻吟,、三凹征及呼吸增快,血氣分析可能會發(fā)現(xiàn)呼吸衰竭。胸部X線檢查可確診,典型表現(xiàn)為毛玻璃樣改變及支氣管充氣征,。在佛蒙特州2牛津新生兒網(wǎng)上有關RDS的定義要求,嬰兒在空氣條件下PaO2 < 50 mm Hg,、中心性青紫或需給氧以維持PaO2 > 50 mm Hg,并有典型的胸部X線表現(xiàn)。
    RDS管理的目的是提供保證最多數(shù)量存活,并同時不良反應最少的干預,。在過去的40年間,已有很多預防及治療RDS的策略及治療,并經(jīng)臨床驗證,現(xiàn)已對多數(shù)進行了系統(tǒng)回顧,。本防治指南經(jīng)歐洲專家小組在對截至2007年初的最新證據(jù)嚴格審閱后提供的。

    推薦
    1.因可以降低死亡率及肺氣漏,對已患RDS或RDS高危的新生兒應給與表面活性物質(zhì)(A) ,。
    2.胎齡< 27周的早產(chǎn)兒都應接受表面活性物質(zhì)預防性治療(生后15 min內(nèi)) 。如果嬰兒在產(chǎn)房內(nèi)需接受氣管插管,或母親未接受產(chǎn)前皮質(zhì)激素治療,則對胎齡> 26周～ <30周的嬰兒應預防性使用表面活性物質(zhì)(A) ,。
    3.對未接受任何治療的嬰兒,如有RDS的臨床表現(xiàn),如氧氣需要量不斷增加,應早期給與表面活性物質(zhì)治療(A) ,。每一個治療單位均應建立RDS進展時何時干預的預案(D) 。
    4.因可減少氣胸及降低死亡率,在有RDS進展的證據(jù)時,如持續(xù)需氧,、需要機械通氣或CPAP 6 cm H2O需氧濃度> 50% ,應給與第二或第三劑表面活性物質(zhì)(A) ,。
    5.對需從CPAP改為機械通氣治療的RDS患兒,應給與第二劑表面活性物質(zhì)(D) 。
    6.因可減少肺氣漏及死亡率,應首選天然表面活性物質(zhì)(A) ,。天然表面活性物質(zhì)中,牛肺制劑Beractant與Calfac-tant作用似乎相近,但與Beractant相比,治療性應用Porac-tant alfa 200 mg/kg/次提高存活(B) ,。
    7.在有可能的單位,給藥后立即(或早期)拔除氣管插管改為CPAP,能縮短機械通氣時間,從而有利于患兒穩(wěn)定(B) 。
    五、病情穩(wěn)定后的氧療
    目前,無確切證據(jù)指導RDS急性期處理時的最佳氧飽和度目標,。對需復蘇的較成熟嬰兒的研究顯示, 與使用100%氧氣相比,空氣復蘇恢復更快,氧化應激的證據(jù)較少,遠期預后二者無區(qū)別,。新生兒期后的數(shù)據(jù)提示,為避免早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病(ROP)和支氣管肺發(fā)育不良(BPD) ,應使接受氧療的早產(chǎn)兒氧飽和度低于93%, 不可超過95%。大量有關試圖通過維持較高氧飽和度水平來減輕ROP進展的研究均未能顯示任何改善眼科預后的作用相反,接受高濃度氧氣治療的嬰兒出現(xiàn)更多呼吸系統(tǒng)癥狀,慢性氧依賴的發(fā)生率增加,。因無任何證據(jù)表明生后數(shù)天內(nèi)的新生兒能較后期嬰兒更好地耐受高濃度氧氣,因此,在任何時候避免過度氧暴露似乎是合乎邏輯的,。亦有證據(jù)提示,氧飽和度波動與ROP發(fā)生增多有關,是有害的。在使用天然表面活性物質(zhì)后,可能出現(xiàn)高氧血癥的高峰,此與Ⅰ,、Ⅱ度腦室內(nèi)出血增加有關,。抗氧化劑,如維生素A,、E及超氧化物歧化酶已用于BPD發(fā)生的高危人群中,試圖減少氧自由基造成的肺炎癥反應,。迄今為止,僅肌肉注射維生素A較對照組中等程度、但有統(tǒng)計學意義的減少了BPD,。
    推薦
    1.氧療嬰兒的血氧飽和度應始終低于95% ,如此可減少BPD及ROP的發(fā)生(D) ,。
    2.給與表面活性物質(zhì)后, 應快速下調(diào)吸入氧濃度( FiO2 )以避免高氧血癥峰值的出現(xiàn),因其與Ⅰ、Ⅱ度腦室內(nèi)出血( IVH)有關(C) ,。
    3.盡管需每周肌肉注射3次/連續(xù)4周,應考慮肌肉注射給與維生素A,此可減少BPD的發(fā)生(A) ,。
    六、CPAP在RDS管理中的作用
    雖然缺乏近期隨機實驗或數(shù)據(jù)支持CPAP對RDS患兒治療的效果, CPAP常用來代替機械通氣對RDS患兒進行呼吸支持,。機械通氣對未成熟肺是有害的,如有可能,應盡量避免使用,。拔除氣管插管撤離呼吸機后使用至少5 cmH2O的CPAP可減少再次氣管內(nèi)插管。無使用CPAP可避免表面活性物質(zhì)缺乏的證據(jù),但經(jīng)常采用CPAP而不給表面活性物質(zhì)治療輕癥RDS,。越早使用CPAP越有可能避免機械通氣(RR 0.55, 95% CI 0.32～0.96, NNT 6) ,。至今尚無使用不同nCPAP設備長期預后不同的證據(jù),但有研究顯示,短的雙鼻孔鼻塞CPAP較單鼻孔鼻塞CPAP在減少再次氣管插管方面有優(yōu)勢(RR 0.59, 95% CI 0.41 ～0.85,NNT 5) 。最近,有一些新設備出現(xiàn),如Infant flow,能提供嬰兒經(jīng)鼻同步正壓通氣,在呼吸暫停嬰兒的小樣本研究已證明,使用經(jīng)鼻呼吸支持可降低氣管插管拔管失敗率,。
    RDS患兒的小樣本研究顯示,與單純經(jīng)鼻CPAP相比,經(jīng)鼻通氣可減少呼吸功,但尚無長期隨訪資料,并需進一步大樣本研究,。
    推薦
    1.對有RDS危險的早產(chǎn)兒,如胎齡< 30周、未進行機械通氣,應開始使用CPAP,直至其臨床狀態(tài)明確(D) ,。
    2.對已發(fā)生RDS的早產(chǎn)兒,應早期使用CPAP并治療性使用表面活性物質(zhì)以減少機械通氣(A) ,。
    3.因可減少氣管插管,應使用Infant flow樣的短雙鼻塞裝置,而不是單鼻塞(C) 。對剛拔除氣管插管的早產(chǎn)兒,使用至少6 cm H2O的CPAP以減少拔管后近期再插管(A) ,。
    七,、機械通氣策略
    機械通氣(MV)的目的是以最少肺損傷、最少血流動力學不穩(wěn)定及其他不良事件,如與腦室旁白質(zhì)軟化( PVL)相關聯(lián)的低碳酸血癥,進行通氣并維持可接受水平的血氣分析,。在無表面活性物質(zhì)時代,MV 可減少RDS引起的死亡,。MV的方式有間歇正壓通氣( IPPV ) 或高頻震蕩通氣(HFOV) 。MV的原則是在肺復張后,以適當?shù)暮魵饽?PEEP)或HFOV時的持續(xù)擴張壓(CDP)使肺在整個呼吸周期中持續(xù)并穩(wěn)定于最適肺容量,。MV治療RDS分為4個階段:肺復張,穩(wěn)定,恢復和撤離,。對肺復張而言, PEEP和吸氣峰壓(PIP)或HFOV中的CDP是很關鍵的,應在肺壓力-容積曲線順應性較好的呼氣段上維持穩(wěn)定,。一旦經(jīng)MV病情穩(wěn)定后, RDS患兒應積極撤離呼吸機至臨床安全的拔管狀態(tài),并維持其血氣分析在可接受水平。盡量避免低碳酸血癥以降低BPD,、PVL的風險,。即使是很小的嬰兒,在常規(guī)通氣平均氣道壓6～7 cm H2O或HFOV CDP 8～9cm H2O狀態(tài)下,通常能順利拔除氣管插管。拔管后改為經(jīng)鼻CPAP可降低再插管的風險( RR 0.62, 95% CI 0.49 ～0.77, NNT6),。
    所有類型的機械通氣都有可能造成肺損傷,最小肺損傷的策略是以最佳的肺容量避免過大潮氣量及肺不張,。以往認為, HFOV可較好的達到上述要求,但隨著肺保護概念的引進,采用低潮氣量常規(guī)通氣,使得HFOV較常規(guī)通氣在降低BPD發(fā)生率的優(yōu)勢有所減弱。通氣策略及設備較通氣方式更重要, 應使用你所在單位成功率最高的方法,。對IPPV治療的重癥RDS患兒, HFOV可能是一種有效的補救治療措施,補救性HFOV降低新生兒氣漏的發(fā)生(RR 0.73, 95% CI 0.55～0.96, NNT 6) ,但有增加早產(chǎn)兒腦室內(nèi)出血的危險(RR 1.77, 95% CI 1.06 ～2.96,NNT 6),。表面活性物質(zhì)的作用是改善肺順應性和增加肺容量,如果接受表面活性物質(zhì)后在MV狀態(tài)下患兒病情仍進一步惡化,應考慮肺過度膨脹的可能。短期肺損傷可造成氣漏,如氣胸或肺間質(zhì)氣腫,長期肺損傷可造成BPD,。
    現(xiàn)有多種新型MV方式可供選擇,組合式流量傳感器可準確檢測呼吸動作并測定吸氣及呼氣容量,。多數(shù)這些新型通氣方式已經(jīng)進行小樣本研究。目標潮氣量通氣可能對避免損傷性過度肺膨脹及低碳酸血癥的發(fā)生有益,但尚無長期隨訪資料支持常規(guī)使用此方法,。撤機時使用病人觸發(fā)的或同步的呼吸機可縮短很小嬰兒MV的時間,但尚無有關改善生存或減少BPD發(fā)生的長期益處的證據(jù),。試圖通過撤機時維持較高的PCO2促進早拔管,但目前尚無充足數(shù)據(jù)支持此方法,。使用咖啡因可促進早期拔除氣管插管及減少BPD,但需長期隨訪驗證此項治療的安全性,。為減少通氣/血流比失衡及減輕肺炎癥反應,NO吸入已用于早產(chǎn)兒,但無改善預后或降低BPD危險的證據(jù)。推薦
    1.由于可提高存活率,機械通氣被用于呼吸衰竭患兒的治療(A) ,。
    2.所有通氣方式均可造成肺損傷,故應盡量縮短其使用,一旦有可能,應盡早拔除氣管插管(D) ,。
    3.因可增加BPD及PVL的風險,應盡量避免低碳酸血癥(B) 。
    4.拔除氣管插管后,小兒應繼續(xù)接受經(jīng)鼻CPAP,這樣可減少再插管(A) ,。
    八,、防治感染
    早發(fā)性B組鏈球菌病(GBS)是新生兒期嚴重感染最常見的原因,對已知GBS定植的婦女,可通過產(chǎn)時預防性使用抗生素降低早發(fā)性敗血癥的發(fā)生(RR 0.12, 95% CI 0.03～0.44, NNT 20)。早發(fā)性GBS敗血癥相對罕見,發(fā)生率1 /1 000,但在早產(chǎn)兒,死亡率可達30% ,存活者,特別是合并腦膜炎者,有較高的神經(jīng)系統(tǒng)不良后遺癥幾率,。與其他危險因素一樣,早產(chǎn)增加GBS存在的可能性,而且早發(fā)性GBS肺炎的臨床癥狀與RDS非常相像,。因此,應常規(guī)對所有RDS患兒進行血培養(yǎng),并通過其他方法,如白細胞減少、血小板減少或C2反應蛋白增高,尋找敗血癥的證據(jù),。對診斷為RDS的小兒均應使用針對GBS感染的抗生素,直至48 h培養(yǎng)陰性除外GBS敗血癥,。
    推薦
    1.RDS患兒在接受靜脈青霉素或氨芐西林治療前,應常規(guī)進行血培養(yǎng)(D) ,這樣可減少由早期GBS感染造成的死亡。
    九,、支持護理
    為使RDS患兒獲得最佳預后,良好的支持護理是必要的,這包括維持正常體溫,恰當?shù)囊后w管理,良好的營養(yǎng)支持,處理動脈導管和支持循環(huán)維持正常血壓,。
    (一)維持體溫
    用于維持足月兒體溫的傳統(tǒng)方法對早產(chǎn)兒是不夠的,需要采用額外的保暖措施。生后應立即采取各種方法減少熱量丟失以避免低體溫,這樣有利于提高存活,。避免低體溫的方法包括:用預熱毛毯包裹及擦干嬰兒,去除已浸濕的毛毯,嬰兒避開冷源,以及使用伺服式開放輻射保暖臺,。對胎齡小于28 周的早產(chǎn)兒,產(chǎn)房處理及轉(zhuǎn)診至NICU的途中可使用聚乙烯袋袋裝或包裹早產(chǎn)兒,這樣,可減少低體溫的發(fā)生及可能降低醫(yī)院內(nèi)死亡率。對上述方法造成的體溫增高的危險尚不了解,且無長期隨訪資料,。由于便于操作,輻射保暖臺可在N ICU中使用,但與暖箱相比,即使遮蓋,其不顯性失水亦增加,因此應盡量縮短使用時間,。暖箱內(nèi)的早產(chǎn)兒通過伺服式控制溫度36 ℃可降低新生兒死亡率,。
    推薦
    1.維持腋溫36.1 ～ 37.1 ℃, 腹壁溫36 ～ 36.5 ℃(C)。
    (二)液體及營養(yǎng)管理
    現(xiàn)有的RCT證據(jù)不足以得出液體及電解質(zhì)給與在RDS及BPD的發(fā)病機制中起重要作用的結論,。生后第1天細胞外液及鈉的濃縮可能是生理性的,每日測量體重有助于指導液療,。盡管增加液體入量可能因增加動脈導管未閉(PDA) 、BPD及NEC發(fā)生而使病情惡化,但尚無證據(jù)表明限制液體入量有助于改善預后,。多數(shù)嬰兒起始靜脈液量為70～80 ml/kg/d,初期應限制鈉的攝入,隨后出現(xiàn)利尿后開始給與,。無證據(jù)支持RDS時使用利尿劑。在RDS治療計劃中,早期營養(yǎng)是重要組成部分,。最初時腸道喂養(yǎng)可能不可行,因此應開始腸道外營養(yǎng)( PN) ,以提供足夠能量和氨基酸以避免負氮平衡,促進蛋白質(zhì)合成和氮儲留,促進早期生長,。傳統(tǒng)上,營養(yǎng)素的給入較緩慢,但近期研究顯示,生后1h起給早產(chǎn)兒全部營養(yǎng)素,葡萄糖、氨基酸,、脂肪是安全的,。早期的隨機實驗顯示, PN可使胎齡28 ～30 周RDS患兒存活率增加40%并縮短住院時間。血流動力學不穩(wěn)定時,如低血壓,、吲哚美辛治療PDA時,腸道營養(yǎng)的安全性尚不了解,但RDS本身不是喂養(yǎng)的禁忌癥,。即使有臍血管插管,患兒情況穩(wěn)定后亦可給與少量母乳,應及早開始母乳的微量腸道“營養(yǎng)性”喂養(yǎng),促進腸道成熟及功能完善,減少喂養(yǎng)不耐受,縮短至全腸道喂養(yǎng)的時間,促進體重增長,縮短住院時間。Cochrane綜述顯示,營養(yǎng)性喂養(yǎng)未增加NEC的危險,。
    推薦
    1.在環(huán)境濕度> 80%的嬰兒暖箱中,多數(shù)嬰兒輸液從70～80 ml/ ( kg·d)開始(D) ,。
    2.早產(chǎn)兒液體及電解質(zhì)的給與應個體化,每日體重下降2.5% ～4% , 總體重下降15% , 而非每日均固定增長(D) 。
    3.生后前幾日限制鈉的攝入量,開始利尿后給鈉,應仔細監(jiān)測液體平衡和電解質(zhì)水平(B) ,。
    4.早期腸道外給與蛋白質(zhì),、熱卡和脂肪能增加存活(A) 。
    5.因能縮短住院時間,病情穩(wěn)定的RDS患兒應開始微量腸道喂養(yǎng)(B) ,。
    (三)維持血壓
    早產(chǎn)兒動脈低血壓與患病率及死亡率增加有關,然而,尚無證據(jù)表明治療動脈低血壓能改善臨床結局,。目前無資料提供可接受水平的血壓正常值,但多數(shù)臨床醫(yī)生采用的標準為維持血壓高于相應胎齡的平均血壓。早產(chǎn)兒體循環(huán)血壓與心輸出量無明確相關,其心輸出量及組織灌注是更重要的影響結局的因素,。由于存在動脈導管,故超聲心動圖檢測心輸出量困難,。臨床可通過適當?shù)哪蛄俊o明顯代謝性酸中毒判定組織灌注正常,。
    RDS急性期的低血壓與低血容量關聯(lián)極少,擴容劑用量應限于10～20 ml/kg,給與膠體液與死亡率增加及氧氣依賴有關,因此,在懷疑低血容量時,應使用晶體液,。治療早產(chǎn)兒低血壓,就近期療效來講,多巴胺優(yōu)于多巴酚丁胺,但如果低血壓是由于心肌衰竭引起的,多巴酚丁胺可能是更佳的選擇。常規(guī)治療失敗后,氫化可的松可用于治療低血壓,但增加腸穿孔的危險,特別是在同期使用吲哚美辛時,。
    推薦
    1.如果存在組織低灌注的證據(jù),推薦治療動脈低血壓(C) ,。
    2.如果可能,進行多普勒超聲檢查,測定系統(tǒng)血流動力學以發(fā)現(xiàn)低血壓的原因并指導治療(D) 。
    3.如無心臟超聲檢查,首先以019%鹽水10 ml/kg擴容,以除外低血容量(D) ,。
    4.多巴胺2～20μg/ ( kg·min)而不是多巴酚丁胺,用于擴容升壓治療失敗者(B) ,。
    5.如果最大劑量的多巴胺仍不能改善低血壓,還可使用多巴酚丁胺5 ～10 μg/ ( kg·min) 或腎上腺素0.01 ～1μg/ ( kg·min)輸注(D) 。
    6.對常規(guī)治療失敗的難治性低血壓,可使用氫化可的松1 mg/kg,每8 h 1次(B) ,。
    (四) PDA的處理
    PDA可能對極度早產(chǎn)的RDS患兒帶來不利影響,預防性應用吲哚美辛可減少PDA 和IVH, 但遠期結局無區(qū)別,。在有PDA早期體征,如低血壓伴脈壓差大,時使用吲哚美辛或布洛芬治療,。雖然布洛芬腎臟副作用較小,但其對已存在PDA的治療作用與吲哚美辛相當。目前,吲哚美辛或布洛芬治療PDA或手術結扎動脈導管對近期或遠期預后益處的證據(jù)不足,。必須依據(jù)個體臨床表現(xiàn),、超聲不能耐受PDA的提示來決定對癥狀性或無癥狀性PDA進行藥物或手術治療。
    推薦
    1.吲哚美辛預防治療可減少PDA及嚴重IVH,但無證據(jù)表明遠期預后有改變,因此,對此方法不能作強力推薦(A) ,。
    2.如決定進行關閉動脈導管的治療,吲哚美辛與布洛芬同樣有效(B) ,。
    十、對推薦指南的總結
    有RDS危險的早產(chǎn)兒應在有適當護理能力,包括機械通氣的中心出生,。如有可能,應盡量推遲早產(chǎn)至產(chǎn)前皮質(zhì)激素治療發(fā)揮最大效益時,。出生時溫柔復蘇,維持適當心率( > 100次/min) ,盡量避免大潮氣量及使用100%氧氣。對嚴重早產(chǎn)的嬰兒,考慮在產(chǎn)房內(nèi)氣管插管預防性給與表面活性物質(zhì);對稍成熟的早產(chǎn)兒,應早期開始使用CPAP,如有RDS征象出現(xiàn),盡早治療性應用表面活性物質(zhì),。在RDS病程中,應盡早使用天然表面活性物質(zhì);對更成熟些的早產(chǎn)兒,有可能在給與表面活性物質(zhì)后立即拔出氣管插管使用CPAP,此種情況應根據(jù)患兒耐受情況決定,。對機械通氣者,應盡量縮短機械通氣時間,以避免高氧血癥或低碳酸血癥。
    如RDS仍未好轉(zhuǎn),考慮重復使用表面活性物質(zhì),。拔除氣管插管后,嬰兒應繼續(xù)接受CPAP治療直至病情穩(wěn)定,。在處理RDS過程中,良好的支持護理亦很重要。應使用抗生素直至除外敗血癥,。病程中應始終維持患兒體溫在正常范圍,仔細平衡液體,進行營養(yǎng)支持,。初期可能采用腸道外營養(yǎng)。定期監(jiān)測血壓,以維持正常組織灌注,如有必要,可使用縮血管藥物,如有指征,使用藥物關閉動脈導管,。
    十一,、利益沖突
    意大利凱西制藥公司(Chiesi Farmaceutici, Parma, Ita-ly)召集歐洲專家組制定以循證醫(yī)學為基礎的RDS管理指南,。本項目得到教育基金資助,對專家組成員表示敬意,。指南依據(jù)表1所示的循證醫(yī)學方法進行。制藥公司未參與指南的編寫,。Ola Didrik Saugstad是Chiesi Farmaceutici顧問委員會成員,。