（本文作者：安徽省立醫(yī)院內(nèi)分泌科 　葉山東）
    糖尿病腎病(diabetic nephropathy, DN)是糖尿病主要的慢性微血管并發(fā)癥,其發(fā)病機(jī)制尚不十分明確,涉及多種因素如遺傳易感性,、糖代謝紊亂,、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng),、腎素- 血管緊張素- 醛固酮系統(tǒng)(RAAS)活化和腎小球血流動(dòng)力學(xué)改變等,。長(zhǎng)期穩(wěn)定地控制血糖達(dá)標(biāo)是預(yù)防和治療DN的基礎(chǔ),但這在臨床常難以達(dá)到,一般報(bào)道糖尿病患者血糖控制達(dá)標(biāo)者為25%～30%。血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥(ARBs)是一類有效的抗高血壓藥物,近年不少基礎(chǔ)研究和多中心臨床研究報(bào)道該類藥物在降血壓的同時(shí)具有較好的腎臟保護(hù)(包括DN)作用,且該作用不完全依賴于血壓的控制,但也存在不同的觀點(diǎn),本文就此簡(jiǎn)要分析和闡述,。

    1　血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥

　　ARBs通過其受體發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng),已證實(shí)血管緊張素Ⅱ (Ang-Ⅱ)受體有兩種亞型(AT1和AT2受體) ,AT1受體主要分布于血管,、腎臟、腎上腺,、心臟和肝臟,介導(dǎo)血管收縮,、心肌收縮、醛固酮釋放,、腎小球?yàn)V過率,、腎血流、腎小管鈉的重吸收和生長(zhǎng)促進(jìn)作用,。AT2受體的作用尚不十分清楚?，F(xiàn)已開發(fā)選擇性AT1受體拮抗藥如氯沙坦(losartan,又名科素亞) 、纈沙坦(valsartan,又名代文) ,伊普沙坦(eprosartan) ,、厄貝沙坦(irbesartan) ,、坎地沙坦(candisartan)和替米沙坦(telmisartan)等,且動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究均證實(shí)其具肯定的降血壓作用,動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)顯示AT1受體拮抗藥能夠在1d內(nèi)穩(wěn)定地控制血壓,有效性與其他廣泛應(yīng)用的降血壓藥物如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥(ACEI)和鈣離子拮抗藥(CCB)等相似,不良反應(yīng)少,耐受性良好,。首先它可較完全地阻斷Ang-Ⅱ的縮血管作用,降低高血壓患者的血壓,減輕心臟的后負(fù)荷;其次阻斷Ang-Ⅱ的促生長(zhǎng)作用,延緩血管肥厚和動(dòng)脈粥樣硬化,消退左心室肥厚,減輕Ang-Ⅱ促進(jìn)系膜細(xì)胞生長(zhǎng)增殖作用,降低腎小球內(nèi)壓,減少尿蛋白排泄,延緩腎功能的損害和腎衰竭的發(fā)展,其作用與ACE I相似。研究證實(shí)AT1對(duì)糖脂代謝無(wú)不良影響并有促進(jìn)尿酸排泄的作用,。有報(bào)告該類藥物亦可改善高血壓患者的胰島素抵抗,ARBs與利尿藥合用降壓效果更強(qiáng),因其可拮抗利尿藥激活的腎素- 血管緊張素系統(tǒng)(RAS) ,。

    2　ARB s和DN臨床研究

　　近年來大量臨床研究報(bào)告多種ARBs在降血壓同時(shí)對(duì)糖尿病腎臟損害具有較好的保護(hù)作用。RENAAL驗(yàn)證ARB 藥物氯沙坦阻斷RAS,降低2型糖尿病(T2DM)患者的終末期腎病(EASD) ,、死亡及心血管并發(fā)癥的發(fā)生率,進(jìn)一步研究進(jìn)行了亞洲人群亞組分析,結(jié)果顯示,氯沙坦可使主要復(fù)合終點(diǎn)的危險(xiǎn)降低35% , ESRD或血清肌酐值翻倍的危險(xiǎn)降低36%,。據(jù)此, 美國(guó)食品藥物管理局(FDA)于2002年9月19日批準(zhǔn)氯沙坦用于延緩伴有腎病和高血壓的T2DM患者的腎病進(jìn)程。在IDNT研究中,Lewis等用厄貝沙坦治療T2DM伴腎臟病變的患者,將1715例DN 同時(shí)伴有高血壓的患者隨機(jī)分為3組:厄貝沙坦治療組,、鈣離子通道阻滯藥———氨氯地平治療組和安慰劑組,。3 組患者血壓均較好地控制在135 /85mmHg以內(nèi)。在跟蹤隨訪平均216年中,觀察患者尿清蛋白排泄率,、血肌酐,、心血管事件的發(fā)生率、EASD和死亡發(fā)生率等指標(biāo),。結(jié)果發(fā)現(xiàn),厄貝沙坦治療組尿清蛋白排泄率及血肌酐水平明顯低于其他兩組,說明厄貝沙坦能較好地保護(hù)腎臟,且這種保護(hù)作用獨(dú)立于其降血壓作用,同時(shí)發(fā)現(xiàn),厄貝沙坦治療組心血管事件少于安慰劑組, EASD,、死亡發(fā)生率低于其他兩組。厄貝沙坦死亡率和發(fā)病率評(píng)估研究(Program for Irbe-sartanMortality andMorbidity Evaluatiom, PR IME)是在高血壓合并T2DM伴微量清蛋白尿或DN 患者中進(jìn)行的一項(xiàng)多中心研究,研究顯示,厄貝沙坦除具有強(qiáng)效降壓作用外,還有獨(dú)立于降壓作用的腎臟保護(hù)作用,。研究也證實(shí)了安博維300mg較150mg對(duì)高血壓合并T2DN 具有更好的腎臟保護(hù)作用,。中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局( SFDA)于2007年批準(zhǔn)了ARB———厄貝沙坦可用于治療合并高血壓的T2DN。在IRMA等研究中, Parring等同樣用厄貝沙坦治療,觀察T2DM伴有臨床DN患者2年時(shí)間,得到了與Lewis等同樣的結(jié)論,。另一項(xiàng)研究中,Anderson等比較ACE I和ARB 兩類藥物的療效,。在治療T1DM伴DN 的患者中,采用隨機(jī)、雙盲,、交叉試驗(yàn)方法將病人分為5組:氯沙坦50mg及100mg治療組,依那普利10mg及20mg治療組和安慰劑組,。結(jié)果發(fā)現(xiàn),氯沙坦和依那普利均能降低尿清蛋白排泄率,氯沙坦100mg組及依那普利20mg組療效更加顯著,表明氯沙坦在降低尿清蛋白排泄率方面的療效與依那普利有類似的效果。ONTARGET研究納入25 620例患者(確診動(dòng)脈粥樣硬化性血管病或糖尿病有靶器官損傷的>55歲患者) ,這些患者被隨機(jī)分入雷米普利10mg·d- 1 ( n = 8576),、替米沙坦80mg·d- 1 ( n = 8542 ) 或兩者合用( n =8502)組,隨訪時(shí)間為56個(gè)月,結(jié)果顯示替米沙坦組和雷米普利組復(fù)合終點(diǎn)事件近似,透析及血清肌酐增倍兩藥單用組相近,合并治療組發(fā)生較多,。

    最近的兩個(gè)研究就ARBs對(duì)腎臟的保護(hù)提出了不同意見, TRANSCEND 研究將5927 例已知存在心血管疾病或糖尿病臟器損害但無(wú)大量清蛋白尿的成人患者隨機(jī)分為替米沙坦和安慰劑組,在為期56個(gè)月的隨訪中,兩組患者透析人數(shù)(7∶10)和血肌酐增倍的發(fā)生率無(wú)明顯差異,替米沙坦組尿清蛋白水平升高的幅度小, 估算的腎小球?yàn)V過率(GFR)下降的幅度稍大,作者初步認(rèn)為對(duì)存在心血管疾病但無(wú)大量清蛋白尿的患者,替米沙坦對(duì)腎臟保護(hù)作用不明顯,但該研究同時(shí)存在一些不足,首先是隨訪時(shí)間不夠長(zhǎng),透析患者發(fā)生的例數(shù)少,替米沙坦組血肌酐水平的升高和GFR的降低是替米少坦阻斷RAAS所致還是腎臟本身實(shí)質(zhì)損害所致不能肯定,且血肌酐增倍(但有研究認(rèn)為應(yīng)用ARBs后,血肌酐增高者較血肌酐水平不增高者,遠(yuǎn)期隨訪GFR下降速度更慢)和GFR的下降是否意味透析發(fā)生的危險(xiǎn)性增加或死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加,尚須進(jìn)一步長(zhǎng)期觀察。Bilous等分析3 個(gè)隨機(jī)的Diabetic Retinopathy Candesartan Trials (DIRECT) ,結(jié)果顯示在4.7年的隨訪觀察中,與安慰劑組比較,坎地沙坦(32mg·d- 1 )未能明顯減少清蛋白尿和血壓正常的T1DM和T2DM患者微量清蛋白尿的發(fā)生,但坎地沙坦組清蛋白尿每年變化的速度較低(P = 0.024) ,加之DN最終的發(fā)生率為40% ,據(jù)此作者不建議應(yīng)用ARBs作為DN 的原發(fā)性預(yù)防用藥,但作者同時(shí)認(rèn)為該研究還不足以得出最后的結(jié)論,因研究的隨訪時(shí)間還不夠長(zhǎng),且該組微量清蛋白尿的發(fā)生率較低,須進(jìn)一步研究延長(zhǎng)觀察時(shí)間,。

    基于上述大量的臨床研究,目前美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)及歐洲高血壓指南均將ARBs列為T-DM合并高血壓及腎臟損害的首選藥物,指出該類藥物可抑制DN進(jìn)展,減少蛋白尿,對(duì)伴微量清蛋白尿且血壓正常者,也可考慮使用,。綜合目前大量基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn),結(jié)合指南推薦,作者認(rèn)為以下糖尿病患者,尤其是T-DM患者,可考慮選擇ARBs治療:①糖尿病伴高血壓,但不伴微量或大量清蛋白尿,主要控制血壓; ②微量清蛋白尿伴高血壓; ③血壓正常的微量清蛋白尿的患者; ④大量清蛋白尿伴高血壓,可降低尿清蛋白排泄,延緩GFR 的下降速度; ⑤對(duì)大量清蛋白尿不伴高血壓者,多數(shù)認(rèn)為應(yīng)用ARB s亦可取得有益的腎臟保護(hù)作用; ⑥腎衰竭已行替代治療(如血透或腹透) ,控制血壓并可能延緩其他糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的進(jìn)展。

    3　ARBs防治DN的機(jī)制

　　ARB s降低蛋白尿和保護(hù)DN的機(jī)制不十分明確,一般認(rèn)為可能與以下作用有關(guān): ①有效降低血壓,降低腎小球內(nèi)壓; ②相對(duì)擴(kuò)張腎小球出球小動(dòng)脈,進(jìn)一步降低血壓,該作用不完全依賴于血壓的降低; ③抑制腎臟局部Ang-Ⅱ的產(chǎn)生和其介導(dǎo)的促進(jìn)系膜細(xì)胞生長(zhǎng)增殖的作用; ④抑制腎組織細(xì)胞因子內(nèi)皮素-1,、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1 (TGF-β1)等基因表達(dá),減輕腎小球硬化; ⑤使GFR降低的硫酸肝素蛋白多糖恢復(fù)正常,改善腎小球?yàn)V過膜的結(jié)構(gòu)屏障和電荷,減少蛋白尿; ⑥抑制腎組織炎癥因子如單核細(xì)胞趨化因子-1 (MCP-1 ) 和細(xì)胞間黏附因子-1(ICAM-1)等的表達(dá),減輕炎癥反應(yīng); ⑦減輕腎實(shí)質(zhì)細(xì)胞的氧化應(yīng)激,。另外,蛋白尿的降低本身也有助于減輕腎臟的損傷。

    綜合目前的研究結(jié)果, ARBs是一類安全有效的降血壓藥物,絕大多數(shù)研究顯示該類藥物對(duì)DN有不同程度的防治作用,但尚存在不一致的觀點(diǎn),須進(jìn)一步大樣本多中心長(zhǎng)期觀察, ACEI和ARBs常規(guī)聯(lián)合應(yīng)用防治DN的效果也須進(jìn)一步評(píng)價(jià),。