【摘要】 心肌纖維化是增加心血管疾病發(fā)病率和死亡率的重要危險因素之一,。對于高血壓引起的心肌纖維化病因病理研究，目前已涉及分子水平,。其由多種病因引起,，如炎癥、缺氧,、血流動力學(xué)變化等,，并主要與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、細胞因子,、細胞凋亡,、ECM降解失衡等相關(guān)。心肌纖維化的診斷手段主要有生化,、超聲,、MRI及心肌活檢。ACEI,、ARB,、醛固酮拮抗劑、β受體阻滯劑,、他汀類藥物以及中醫(yī)中藥被證實可阻滯或逆轉(zhuǎn)纖維化,。本文從分子水平，闡述了高血壓心肌纖維化的病因病理,、診斷以及相應(yīng)的藥物治療進展,。
【關(guān)鍵詞】 高血壓  心肌纖維化 治療 分子機制中可檢測到p53的突變[6]。研究報道p53在乳腺癌中有較高的突變率[7],，本研究亦得出相似結(jié)果,，表明p53基因突變是乳腺癌發(fā)生發(fā)展過程中的重要分子事件,。另外，本結(jié)果顯示p53的表達與乳腺癌組織學(xué)分級有關(guān)而與TNM分期無關(guān),，提示該基因突變與腫瘤的轉(zhuǎn)移可能并無直接關(guān)系,。
         GST-π是機體內(nèi)參與解毒的一類酶系，能夠與親脂性細胞毒藥物結(jié)合增加其水溶性,，促進藥物的代謝,，GST-π表達增強與腫瘤耐藥有關(guān)[8],。本研究顯示GST-π在乳腺癌中的表達率為42.1%,，且與組織學(xué)分級和TNM分期有關(guān)，而在部分正常乳腺組織中呈低表達,，該結(jié)果與Huang J等人報道一致 [9],，提示GST-π陽性的乳腺癌較GST-π陰性者具有更高的侵襲性。 
         TopoⅡα是機體內(nèi)重要的核酶,，表達于細胞S-G2/M期,，參與DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和翻譯等過程,，可作為細胞的增殖指數(shù),，它的高表達表明腫瘤具有較高的增殖活性；同時,，TopoⅡα亦可作為抗癌藥物作用的靶點指數(shù),，其含量和活性降低可導(dǎo)致腫瘤細胞的耐藥 [10]。本研究中乳腺癌TopoⅡα的表達率高達76.3%,，但與組織學(xué)分級和TNM分期無關(guān),，此結(jié)果與國內(nèi)沈金輝等人報道相似 [11]，提示TopoⅡα和腫瘤的發(fā)生發(fā)展可能并無直接關(guān)系,，其作用主要影響腫瘤多藥耐藥（MDR）環(huán)節(jié),。同時，本結(jié)果顯示TopoⅡα的表達與c-erbB-2和p53呈負相關(guān)關(guān)系,，其意義尚不明確,，有待進一步研究。
         心肌纖維化（myocardial fibrosis,，MF）為膠原濃度顯著升高或膠原容積分?jǐn)?shù)（collagen volume fraction）顯著高于正常值,，導(dǎo)致細胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）的生成/降解失衡而產(chǎn)生,。心肌纖維化可降低心室順應(yīng)性,、限制心肌的電活動、影響胞力的產(chǎn)生傳遞和對氧和營養(yǎng)物質(zhì)的吸收,，是增加心血管疾病發(fā)病率和死亡率的重要危險因素之一 [1],。
         1 高血壓心肌纖維化的病因病理
         正常心肌由心肌細胞（實質(zhì)）和非心肌細胞（間質(zhì)）組成,。其中，心肌細胞只占心臟細胞總數(shù)的1/3[2],，心間質(zhì)包括細胞外基質(zhì)（ECM）,、淋巴細胞、纖維細胞,、巨噬細胞等組成,。研究發(fā)現(xiàn)，高血壓可導(dǎo)致血管平滑肌細胞以及增生,、重構(gòu)的細胞外基質(zhì)可在一些較小的血管管腔內(nèi)重新排列[3],。實驗研究發(fā)現(xiàn)，自發(fā)性高血壓大鼠（spontaneously hypertensive rats,，SHR）存在細胞外基質(zhì)重構(gòu)[4],，及心室或心房纖維化[5]；此外臨床研究也證實高血壓患者的阻力血管發(fā)生了膠原沉積 [6],。 
         1.1 RAAS
         RAAS組成部分,，如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶和血管緊張素II被認為是導(dǎo)致心血管系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)改變，如心肌細胞和血管平滑肌細胞的肥大和細胞外基質(zhì)的增加（纖維化）的基本因素[7],。AgII可誘導(dǎo)多種細胞因子分泌,，如轉(zhuǎn)化生長因子β1（transforming growth factor β，TGFβ1）,、β3,，腫瘤壞死因子-α（TNF -α）等，誘導(dǎo)肌原纖維調(diào)節(jié)因子-1（myofibrillogenesis regulator-1,，MR-1）表達 [8],，并增加核因子-κB水平，促使纖維化的形成,。有研究者發(fā)現(xiàn)血管緊張素（1-7）可以抑制心肌膠原的沉積,，而對血壓以及心室肥大并無任何影響。從而表明,，血管緊張素（1-7）可獨立于血壓以及心室肥大之外,，有選擇性地改善DOCA-鹽敏感高血壓大鼠心肌纖維化狀況[9]。此外,，近年來發(fā)現(xiàn)醛固酮除了維持血液中正常的鈉,、鉀濃度及細胞外液容量外，還有促進膠原,、纖維粘連蛋白,、層粘連蛋白表達，并導(dǎo)致纖維化發(fā)生的作用,。醛固酮的病理濃度可令某些致纖維化的基因異常表達,，基因涉及到細胞外基質(zhì)的調(diào)節(jié)基因,，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，血管緊張度的調(diào)節(jié)以及炎癥相關(guān)基因 [10],。Norihito等研究發(fā)現(xiàn),，緩激肽B1受體可能通過抑制MAP激酶和轉(zhuǎn)化生長因子β1，增加eNOS活性來減少心肌重構(gòu)現(xiàn)象[11],。
         1.2細胞因子
         在成纖維細胞的增生,、分化及膠原蛋白的生成過程中，可涉及多種細胞因子,，特別是轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）,、結(jié)締組織生長因子（CTGF）、血小板源性生長因子（PDGF）,、肝細胞生長因子（HGF）等 [12],，TGFβ被認與可刺激細胞生長,、凋亡與分化,；增加膠原與基質(zhì)蛋白的生成；抑制促膠原降解的金屬蛋白酶的生成以及促使成纖維細胞活性保持[13]等相關(guān),。而CTGF是另一種重要的細胞因子,，可促進血管生成、凋亡,、趨化及細胞外基質(zhì)的生成等,。TGFβ被認為可促進成纖維細胞、血管平滑肌細胞以及內(nèi)皮細胞合成CTGF,，因而CTGF可能為TGFβ的下游介質(zhì) [14],。內(nèi)皮素-1通過激活NFκB活性，增加黏附及炎性因子的分泌,，增加細胞外基質(zhì)蛋白沉積及膠原I基因的表達,，增加纖連蛋白的表達、增加TGFβ及血小板源性生長因子（PDGF）的表達[15],，最終導(dǎo)致纖維化,。
         1.3細胞凋亡越來越多學(xué)者認識到，高血壓心肌纖維化與細胞凋亡有關(guān) [16],。研究發(fā)現(xiàn)高血壓患者左心室纖維化與細胞的缺失（凋亡）相關(guān)[17],。心肌細胞凋亡可引起心肌收縮單位的損失和修復(fù)性纖維化發(fā)生并進行性加重。單個心肌細胞的死亡可能刺激不連續(xù)的愈合過程,，并導(dǎo)致細胞間隙的擴大[18],。研究者通過實驗已經(jīng)證實SHR大鼠死亡心肌中，心肌細胞變性局灶處I型膠原α1蛋白共位（colocalization）表達,，從而說明心肌細胞的缺失與I型膠原增加有關(guān)[19],。
         1.4胰島素抵抗
         胰島素抵抗（insulin resistance,，IR）是胰島素協(xié)助機體靶細胞（包括肝細胞、肌細胞,、脂肪細胞和血管內(nèi)皮細胞）攝取和利用葡萄糖的能力低下,，即生理劑量的胰島素產(chǎn)生低于正常生物學(xué)效應(yīng)的一種狀態(tài)。近來研究發(fā)現(xiàn),，胰島素抵抗和高胰島素血癥在原發(fā)性高血壓中十分常見[20],，是許多代謝性疾病的一個重要特征,，并可促進慢性炎癥的纖維化過程，并可使心血管對血管緊張素Ⅱ和醛固酮的有害作用更敏感，從而加速了纖維化的發(fā)展,。
         2 心肌纖維化的診斷
         2.1膠原合成/降解的生化檢測
可用于心肌纖維化診斷的標(biāo)記因子不多，有血清Ⅰ型前膠原氨端肽原（aminoterminal propeptides of type I,，PINP）以及III型前膠原肽（III procollagen,，PIIINP）、黏連蛋白（laminin,，LN）,，MMPs/TIMPs，等,。其中,，PINP及PIIINP水平檢測是近年來開展較多的研究對象，二者在心肌纖維化患者血清中含量與心功能分級以及心肌纖維化面積呈正相關(guān),，能夠反映膠原增生代謝狀況,，可作為心肌纖維化的標(biāo)記物[21-23]。但在血清檢測的PINP,、PIIINP等不具有心臟的特異性,，缺乏大規(guī)模的臨床試驗，臨床應(yīng)用有局限,。
         2.
         2影像學(xué)診斷
         2.2.1
         超聲影像
         應(yīng)用超聲技術(shù),，可評價高血壓左室肥厚、纖維化程度,，研究證實組織膠原濃度與衰減,、散射呈高度相關(guān)：心肌纖維排列、血供及膠原含量影響著超聲反射信號的增強,。其中,，聲學(xué)密度（acoustic densitometry，AD）參數(shù)變化,，可評價心肌纖維化形態(tài)學(xué)變化,。近年來發(fā)展起來的超聲背向散射（integrated backscatter，IBS）技術(shù)通過測定IBS參數(shù)曲線,，可進行多種心肌病理狀態(tài)的評價,。膠原含量和心肌纖維化程度高者心肌IBS增高,，其原因可能為心肌組織病理結(jié)構(gòu)的改變造成心肌組織內(nèi)散射元增多，散射元排列紊亂,，感興趣區(qū)散射元密度增加 [24],，從而引起IB%增高，心肌間質(zhì)膠原沉積是決定病變心肌組織背向散射的主要因素[25],。另外,，超聲心動描記術(shù)可用于記錄左心室質(zhì)量指數(shù)，相對心室壁厚度以及幾何形狀等等,。超聲學(xué)檢查是一種非侵入性的檢查,，但可能受到設(shè)備條件的局限。
         2.2.1 放射學(xué)顯像
         心血管的核磁共振成像（magnetic resonance imaging,，MRI）技術(shù),，可提供解剖以及功能方面的狀況，如心室容量的精確定位,，心功能,，心室重量等[26]。心肌纖維化時,，心肌收縮功能可受影響,，應(yīng)用增強延遲掃描（delayed contrast enhancement,，DCE）等,，可判定心肌收縮纖維的功能 [27]、心室結(jié)構(gòu),、心室肥厚度等[28,、29]。MRI的應(yīng)用同樣受到設(shè)備的限制,。
         2.3心肌活檢
         心內(nèi)膜心肌活檢可顯示心肌膠原體積分?jǐn)?shù),，可反應(yīng)內(nèi)膜、心肌間質(zhì)纖維化的嚴(yán)重程度,。該項診斷技術(shù)最為直觀,，可提供可靠的病理診斷依據(jù)。但該項技術(shù)為一項侵入性的檢查,，臨床難于大規(guī)模推廣,。
         3 高血壓心肌纖維化的治療進展
         3.1 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）ACEI制劑在臨床與實驗研究中已被證實具有抗纖維化的作用。ACEI可明顯降低左室質(zhì)量指數(shù) [30],，室壁厚度及幾何形狀[31],，并過調(diào)節(jié)細胞因子、血管活性物質(zhì)的分泌改善纖維化,。有研究者研究發(fā)現(xiàn)ACEI制劑喹那普利可明顯降低高血壓患者ET-1水平（P<0.01） [32],。Kathleen等應(yīng)用卡托普利（100mg/kg）處理母代及子代自發(fā)性高血壓（SHR）大鼠,，并與未做處理的SHR與wistar大鼠做對照，圖像分析顯示,，卡托普利處理的SHR血管間隙,、血管周圍纖維化程度明顯改善[33]。研究者發(fā)現(xiàn),，應(yīng)用血管肽酶抑制劑omapatrilat（40mg/kg/day）灌胃2周后,，可抑制DOCA-鹽敏感大鼠的細胞肥大、炎癥,、纖維化等,，從而表明可通過降低血壓，抑制DOCA-鹽敏感大鼠的血管重構(gòu)[34],。
         3.2 血管緊張素受體結(jié)抗劑（ARB）
         阻斷腎素－血管緊張素系統(tǒng),，除了前文所述的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）外，還有血管緊張素受體抑制劑 [35],。近年來,，越來越多的多中心試驗研究表明，血管緊張素受體抑制劑可降低高血壓的治病率與死亡率,，保護心,、腎功能，并與其降低血壓,、改善血管重構(gòu)等相關(guān)[36],。研究發(fā)現(xiàn)ARB可影響纖溶蛋白系統(tǒng)，防止動脈硬化與血栓形成,，降低人冠狀動脈內(nèi)皮細胞分泌內(nèi)皮素,、纖溶酶原激活抑制劑-1以及基質(zhì)金屬蛋白酶-1水平等[37]，抑制纖維化程度,。
         3.3醛固酮拮抗劑
         醛固酮在致纖維化中的作用在臨床和實驗研究中均已被證實[38],，并主要通過鹽皮質(zhì)激素（mineralocorticoid receptor，MR）來實現(xiàn),，臨床研究表明醛固酮受體拮抗劑,，如螺內(nèi)酯等，能直接減PINP,、PIIINP,、LN等含量，并可減輕或消除上述作用,。
         3.4β受體阻滯劑
卡維地洛（carvedilol）兼有α1和非選擇性β受體阻滯作用,，并同時具有活性氧分子（reactive oxygen spieces，ROS）清除和ROS抑制作用，與抑制氧應(yīng)激作用相關(guān),，從而改善缺氧狀態(tài)所致的纖維化[39],。研究發(fā)現(xiàn)，卡維地洛可能通過減少膠原合成和心肌纖維化的標(biāo)記物——羥脯氨酸的分泌,、降低血管緊張素II水平,、抑制促纖維化細胞因子，如TGFβ,、血小板源性生長因子（platelet-derived growth factor,，PDGF）等表達[40、41],，從而抑制纖維化進程,。
         3.5他汀類
         他汀類藥物可以明顯改善血脂水平，并通過多種途徑和機制來抑制心臟膠原增生和逆轉(zhuǎn)心肌纖維化[42],，包括直接抑制心臟Ⅰ型和Ⅲ型膠原合成及其mRNA 的表達,，并能作用于AgII作用于膠原增生的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來降低TGFβ、CTGF,、PDGF等細胞因子含量,，調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）及其抑制因子（TIMPs）活性，降低ERK1/2水平,，阻斷MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,，從而抑制相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄，阻止心臟膠原增生和逆轉(zhuǎn)心肌纖維化[43],。此外還可以通過抗氧化[44],、抗細胞凋亡來實現(xiàn)[45]。
         3.6中醫(yī)中藥
         近年來,，越來越多的中醫(yī)藥工作者開始關(guān)注心肌纖維化的研究進展,，臨床和實驗研究對單味中藥及復(fù)方研究均表明，中藥在抗纖維化方面有較好的療效,，并且存在多靶點、多通路作用特點,。中藥可直接調(diào)節(jié)心肌膠原,、作用于RAAS系統(tǒng)，抗氧化,、調(diào)節(jié)細胞因子及纖維化信號通路,，并能抑制心肌細胞凋亡，從而產(chǎn)生抗纖維化作用,。如符德玉[46]等研究發(fā)現(xiàn),，活血潛陽膠囊可降低SHR左室重量、左室重/右室重及左室重/體重,。胡世云[47]等研究了天麻鉤藤飲抗纖維化的作用機制,，發(fā)現(xiàn)該方可降低膠原的含量,，并可同時降低I、III型膠原的含量,，從而干預(yù)心肌纖維化,。張冬梅[48]等研究發(fā)現(xiàn)川芎嗪能在轉(zhuǎn)錄水平上阻斷AngⅡ誘導(dǎo)的人α1（Ｉ）膠原基因啟動子活性增加，從而抑制Ｉ型膠原的合成,，阻滯和延緩心肌纖維化的發(fā)生發(fā)展,。鄧杰[49]等研究發(fā)現(xiàn)，長期應(yīng)用丹參治療,，能顯著上調(diào)SHR心肌細胞Bcl-2基因蛋白表達,，抑制心肌細胞凋亡，預(yù)防纖維化,。

 

     4 小結(jié)與展望
         高血壓病可導(dǎo)致心肌纖維化,，其病因病理主要有高血壓病理狀態(tài)下的RAAS紊亂，多種細胞因子的異常表達,，導(dǎo)致促纖維化信號通路的激活,，心肌膠原的產(chǎn)生/降解失衡等，是多因素導(dǎo)致的疾病,。心肌纖維化的診斷手段主要有生化,、超聲、MRI及心肌活檢,。ACEI,、ARB、醛固酮拮抗劑,、β受體阻滯劑,、他汀類藥物以及中醫(yī)中藥被證實可阻滯或逆轉(zhuǎn)纖維化。但目前在高血壓心肌纖維化的研究也存在一些問題,，主要有實驗?zāi)Ｐ偷慕⑷狈τ行耘c統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),；臨床診斷手段各有優(yōu)缺點，很多尚處于探索階段,；在中醫(yī)研究領(lǐng)域,，缺少對高血壓心肌纖維化的中醫(yī)基礎(chǔ)病理的理論支持及中醫(yī)整體證候分析與分型，而往往只注重微觀研究,；心肌纖維化的中醫(yī)模型缺乏,，缺少模型其與中醫(yī)證候的相關(guān)性研究等。綜上所述,，抗心肌纖維化的藥物研究臨床應(yīng)用廣泛,，值得進一步探討及研究。

參 考 文 獻 
[1] Cesare C, Michele C, Alberto Z. Hypertensive myocardial fibrosis[J]. Nephrol Dial Transplant, 2006, 21(11): 20-23. 
[2] Weber KT. Cardioreparation in hypertensive heart disease[J].Hypertension 2001; 38: 588-591. 
[3] Intengan HD, Schiffrin EL. Structure and mechanical properties of resistance arteries in hypertension: role of adhesion molecules and extracellular matrix determinants[J]. Hypertension, 2000;36:312-318. 
[4] Intengan HD, Thibault G, Li J-S, Schiffrin EL. Resistance artery mechanics, structure, and extracellular components in spontaneously hypertensive rats: effects of angiotensin receptor antagonism and converting enzyme inhibition[J]. Circulation. 1999;100:2267-2275. 
[5]Choisy SCM, Arberry LA, Hancox JC, et al. Increased susceptibility to atrial tachyarrhythmia in spontaneously hypertensive rat hearts[J]. Hypertension, 2007, 49:1-8. 
[6]Intengan HD, Deng LY, Li J-S, Schiffrin EL. Mechanics and composition of human subcutaneous resistance arteries in essential hypertension[J]. Hypertension, 1999; 33(pt 2):366-372. 
[7] Schriffin, EL. Vascular and cardiac benefits of angiotensin receptor blockers. Am. J. Med. 2002,113: 409-418. 
[8]Li HL, She ZG, Li TB, et al. Overexpression of myofibrillogenesis regulator-1 aggravates cardiac hypertrophy induced by angiotensin II in mice[J]. Hypertension.,2007, 49:1-10. 
[9] Grobe JL, Mecca AP, Haoyu M,et al. Chronic angiotensin-(1-7) prevents cardiac fibrosis in DOCA-salt model of hypertension[J]. Am J of Physiology: Heart & Circulatory Physiology; 2006, 59( 6): H2417-H2423. 
[10]Fejes-Toth G, Naray-Fejes-Toth A. Early adosterone-regulated genes in cardiomyocytes: clues to cardiac remodeling[J]. Endocrinology,2007,148: 1502-1510. 
[11] Norihito M, Jun A, Makoto H, et al. The role of bradykinin B1 receptor on cardiac remodeling in stroke-prone spontaneously hypertensive rats (SHR-SP)[J]. Biol. Chem., 2006,387(2): 203-209. 
[12] Ihn H. Pathogenesis of fibrosis: role of TGF-beta and CTGF[J]. Curr Opin Rheum, 2002; 14: 681-85. 
[13] Christina C, Philip C, Daniel EF. Systemic sclerosis: hypothesis-driven treatment strategies [J], Lancet 2006; 367: 1683-91. 
[14] Leask A, Holmes A, Abraham DJ. Connective tissue growth factor: a new and important player in the pathogenesis of fibrosis[J].Curr Rheumatol Rep 2002; 4: 136-42. 
[15] Rossi GP, Pitter G. Genetic variation in the endothelin system: do polymorphisms affect the therapeutic strategies[J]. Ann. N.Y. Acad. Sci. 2006,1069: 34-50. 
[16] Gonzaleza A, Ravassaa S, Lopez B,et al. Apoptosis in hypertensive heart disease: a clinical approach[J]. Current Opinion in Cardiology, 2006, 21:288-294. 
[17] Olivetti G, Melissari M, Balbi T, et al. Myocyte cellular hypertrophy is responsible for ventricular remodelling in the hypertrophied heart of middle aged individuals in the absence of cardiac failure[J]. Cardiovasc Res, 1994, 28:1199-1208. 
[18]Anversa P, Kajstura J, Olivetti P. Myocyte death in heart failure. Curr Opin Cardiol 1996, 11:245-251. 
[19]Bing OHL, Ngo HQ, Humphries DE, et al. Localization of a1 (I) collagen mRNA in myocardium from the spontaneously hypertensive rat during the transition from compensated hypertrophy to failure[J]. J Mol Cell Cardiol 1997; 29:2335-2344. 
[20] Shimamoto K, Ura N. Mechanisms of Insulin Resistance in Hypertensive Rats[J]. Clinical & Experimental Hypertension, 2006, 28(6):543-552. 
[21] Lin YH, Chiu YW, Shiau, YC, et al. The relation between serum level of amioterminal propeptide of type I procollagen and diastolic dysfunction in hypertensive patients without diabetes mellitus: a pilot study[J]. J of Human Hypertension, 2006, 20(12): 964-967. 
[22] Andersen NH, Heickendorff L, Mogensen CE. Relation between plasma amino-terminal propeptide ot procollagen type Ill and left ventricular longitudinal strain in essential hypertension[J]. Heart, 2005, 91 (5):624-629.
[23] 武利軍, 趙連友, 鄭強蓀, 等. 心肌纖維化患者血清細胞外基質(zhì)的變化及其臨床意義[J].臨床心血管病雜志, 2006,22(1):18-20. 
[24]苗雅, 張薇, 鐘明, 等. 超聲背向散射積分評價糖尿病心肌病大鼠左室心肌間質(zhì)纖維化及纈沙坦的干預(yù)效果[J]. 中華超聲影像學(xué)雜志, 2007,16(2):154-158. 
[25]Picano E ,Pelosi G,Marzilli M ,et al . In vivo quantitative ultrasonic evaluation of myocardial fibrosis in humans[J]. Circulation, 1990, 81:58-64. 
[26] Marcu CB, Beek AM, van Rossum AC. Clinical applications of cardiovascular magnetic resonance imaging[J]. CMAJ, 2006,175(8):911-917. 
[27] Lumens J, Delhaas T, Arts T, et al. Impaired subendocardial contractile myofiber function in asymptomatic aged humans, as detected using MRI[J]. Am J of Physiology: Heart & Circulatory Physiology,2006, 60(4): pH1573-H1579. 
[28] Assomull RG, Prasad SK, Burman E, et al. Cardiovascular magnetic resonance, fibrosis and prognosis in dilated cardiomyopathy [J]. J Cardiovasc Magn Reson, 2006, 8:3-4. 
[29] Macedo R, Schmidt A, Rochitte CE, et al. MRI to Assess arrhythmia and cardiomyopathies: relationship to echocardiography[J]. Echocardiography, 2007, 24(2):194-206. 
[30] Grandi AM, Laurita E, Solbiati F, et al. Angiotensin-converting Enzyme inhibitors Influence Left Ventricular Mass and Function Independently of the Antihypertensive Effect[J]. J Cardiovasc Pharmacol, 2006,48(5):207-211. 
[31] Aznaouridis KA, Vyssoulis GP, Karpanou EA, et al. Left ventricular (LV) geometry and dipping state are determinants of LV mass reduction with angiotensinconverting enzyme inhibitor antihypertensive treatment[J].Blood Pressure Monitoring 2007, 12:87-94. 
[32] Hlubocka Z, Umnerova V, Heller S, et al. Circulating intercellular cell adhesion molecule-1, endothelin-1 and von willebrand factor-markers of endothelial dysfunction in uncomplicated essential hypertension: the effect of treatment with ACE inhibitors[J].Journal of Human Hypertension, 2002,16:557-562. 
[33] Kathleen HBT, Phyllis R, Mohan R. Effects of early perturbation of the rennin-angiotensin system on cardiovascular remodeling in spontaneously hypertensive rats[J]. Vascular Pharmacology , 2005,42:93-98. 
[34] Loch D, Hoey A, Brown L. Attenuation of Cardiovascular Remodeling in DOCA-Salt Rats by the Vasopeptidase Inhibitor, Omapatrilat[J]. Clinical & Experimental Hypertension, 2006, 28(5): 475-488. 
[35] Dzau VJ. Tissue angiotensin and pathobiology of vascular disease[J]. A unifying hypothesis. Hypertension, 2001;37:1047-1052. 
[36] Ernesto LS. Vascular and Cardiac Benefits of Angiotensin Receptor Blockers[J]. Am J Med. 2002;113:409-418. 
[37] Seeger H, Lippert C, Wallwiener D, Mueck AO. Valsartan and candesartan can inhibit deteriorating effects of angiotensin II on coronary endothelial function. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2001;2:141-143. 
[38]Brown NJ. Aldosterone and end-organ damage[J]. Curr Opin Nephrol Hypertens, 2005 14:235-241. coenzyme a reductase inhibitor simvastain prevents 
[39] Dandona P, Ghanim H, Brooks DP. Antioxidant cardiac hypertrophy induced by pressure overload and activity of carvedilol in cardiovascular disease[J]. Journal inhibits p21 ras activation[J]. Circulation ,2002,106:2118 of Hypertension 2007, 25:731-741. 2124. 
[40] Wei S, Chow LT, Sanderson JE. Effect [45]Mital S, Liao JK. Statins and the myocardium[J]. of carvedilol in comparison with metoprolol on Semin Vasc Med 2004, 4:377-384.myocardial collagen postinfarction[J]. J Am Coll Cardiol [46] 符德玉, 周端, 顧仁樾.活血潛鎮(zhèn)膠囊對自發(fā)性高血2000,36:276-281. 壓大鼠的降壓作用及其對血液流變學(xué)和心室肥厚形態(tài)學(xué)的影響
[41] Kim MS, Ha H, Kim YS, Park J, Kim H, Seo J, [J]. 新疆中醫(yī)藥, 1998 , 16 (1) : 39-41.et al. Effect of carvedilol alone or in the presence of [47] 胡世云, 冼紹祥, 趙立誠,等. 天麻鉤藤飲對腎血cyclosporine on the migration of vascular smooth muscle 管性高血壓大鼠心肌纖維化的影響[J].中藥新藥與臨床藥理, cell of rat[J]. Transplant Proc 2003, 35:189-190. 2006,17(2):97-99.
[42] Senthil V, Chen SN, Tsybouleva N, et [48] 張冬梅, 秦英, 楊君,等. 川芎嗪對血管緊張素Ⅱ誘al.Prevention of cardiac hypertrophy by atorvastatin 導(dǎo)的人α1（I）膠原基因啟動子活性的影響[J]. 中國中醫(yī)藥信in a transgenic rabbit model of human hypertrophic 息雜志, 2005,12(9):21-22.cardiomyopathy[J].Circ Res,2005, 97(3):285-292.[49] 鄧杰, 鄭智, 王明明, 等. 丹參對自發(fā)性高血
[43] 底彬, 鹿育薩. 他汀類藥物對心臟膠原的影響及壓大鼠左室肥厚及心肌細胞凋亡的影響[J].中醫(yī)藥學(xué)刊, 其抗纖維化作用[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志, 2007, 2006,24(11):2038-2040.5(3):238-239. 基金項目：上海市浦東新區(qū)衛(wèi)生系統(tǒng)醫(yī)學(xué)領(lǐng)先人才培養(yǎng)項
[44] Indolfi C,Di LE,Perrino C,et al. Hydroxymethylglutaryl 目支持（PWRq2007-22）