中藥注射劑的安全性評價進展
《中國新藥雜志》
袁麗萍,，馬利敏

 

中藥注射劑的安全性一直是藥品安全性評價中的一個熱點問題,。在國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心發(fā)布的總共十期《藥品不良反應(yīng)信息通報》中共涉及到8個中藥注射劑品種，占2l％,，即清開靈注射液,、雙黃連注射液、葛根素注射液,、穿琥寧注射劑,、參麥注射劑、魚腥草注射液,、莪術(shù)油注射液,、蓮必治注射液。其中,，穿琥寧注射劑,、葛根素注射液及魚腥草注射液的安全性問題近來再次引起業(yè)界的重視：國家藥品監(jiān)督管理局要求穿琥寧注射劑生產(chǎn)廠商修改藥品說明書；葛根素注射劑引起急性血管內(nèi)溶血的安全性問題在第三期,、第十期《藥品不良反應(yīng)信息通報》中反復(fù)通報,；含有魚腥草、新魚腥草素鈉成分的7種注射液因存在嚴重藥物不良反應(yīng)(ADR)被暫時停止使用,，這7種注射液的各類注冊申請也暫停受理和審批,。藥品監(jiān)管部門對中藥注射劑使用的安全性頻頻亮起“紅燈”，多個品種先后被修改說明書或暫停使用，不可避免地引發(fā)了人們對中藥注射劑安全性問題的疑慮和臨床用藥的信任危機,。
中藥注射劑系指中藥材經(jīng)提取,、純化后制成的供注人人體內(nèi)的溶液、乳狀液及供臨床使用前配成溶液的粉末或濃縮液的無菌制劑,。中藥注射劑的ADR具有多發(fā)性和普遍性的特點,，國家藥品評價中心報告2005年中藥注射劑的ADR占全部中藥ADR的75％。劉彬等收集了中國生物醫(yī)學(xué)文獻光盤數(shù)據(jù)庫中1991—2001年中藥注射劑ADR的資料,，主要表現(xiàn)為：①過敏反應(yīng),，表現(xiàn)為突發(fā)的心慌、胸悶,、呼吸困難,、喉頭水腫。皮膚過敏反應(yīng)均表現(xiàn)為皮疹及皮膚瘙癢,。②發(fā)熱,，以中度及高熱為主，伴有或不伴有寒戰(zhàn),。③消化道反應(yīng)：主要表現(xiàn)為惡心,、嘔吐、腹痛,、腹瀉,、黃疸、轉(zhuǎn)氨酶升高等,。④血液系統(tǒng)損害：表現(xiàn)為出血,、溶血性貧血、白細胞減少,、血小板減少,、過敏性紫癜等。⑤心血管系統(tǒng)損害：以心律失常多見,，亦見有心絞痛,、心肌損傷、血壓驟升或驟降等,。⑥中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：以頭痛,、頭暈、眩暈,、興奮,、煩躁等為主。⑦運動系統(tǒng)反應(yīng)：包括腰背劇痛,、肌肉震顫、關(guān)節(jié)腫脹疼痛等。⑧其他：急性腎衰竭,、急性肺水腫,、靜脈炎等。梁進權(quán)等對1975—2001年國內(nèi)公開發(fā)表的醫(yī)學(xué),、藥學(xué)期刊進行統(tǒng)計,，發(fā)現(xiàn)可能發(fā)生ADR的中藥注射劑有51種，計2 600例,，其中約2／3為變態(tài)反應(yīng)?，F(xiàn)對影響中藥注射劑安全性問題的各個方面進行分析，并提出建議,。

 1 中藥注射劑安全性影響因素
1．1原料藥質(zhì)量不穩(wěn)定 
中藥材受產(chǎn)地影響極大,，產(chǎn)地不同，土壤,、氣候,、采收季節(jié)等種植條件不同，藥材所含成分及含量有很大差異,，許多中藥的基源往往有數(shù)種及數(shù)十種,，不同基源的同一藥材差別更大。中藥的生產(chǎn)年限,、收獲季節(jié),、藥用部位及炮制方法的不同，也會影響藥液的純度,。
1．2組方復(fù)雜,，藥味眾多 
當(dāng)前已列入國家標(biāo)準(zhǔn)的109種中藥注射劑中，共涉及143種中藥,，屬于復(fù)方制劑有50種(48．57％),，其中原料藥3味以上的(含3味，下同)的34種(31．12％),，超過5味的16種,，超過7味的6種，有的多達12味(如清熱解毒注射液),。一味中藥已含數(shù)十種成分,，藥味越多研究難度越大，工藝越復(fù)雜,，也越容易出現(xiàn)不良反應(yīng),。再從組成藥味品種看，在59種單味注射劑所涉及的51種原料藥中,，非藥典法定品種占37．24％,，多達19種,。有的復(fù)方注射劑6味原料藥中就有4味藥屬于非藥典法定品種。非藥典法定品種往往缺乏質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),，基礎(chǔ)研究資料積累較少,，制備注射劑難度更大。難溶性的礦物質(zhì)(如石膏,、赤石脂,、明礬)、富含異種蛋白的動物藥(如干蟾皮,、蟾蜍,、蝮蛇、水蛭,、斑蝥,、地龍、鹿茸,、熊膽,、羚羊角、水牛牛角,、珍珠),、樹脂樹膠類藥物(如乳香、沒藥)是否適合選為注射劑原料也是一個待商榷的問題
1．3注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不完善
1993年以前,，我國對中藥注射劑沒有明確的技術(shù)指導(dǎo)原則,，在此前研制的70多種注射劑中，有9種以蘆丁為標(biāo)準(zhǔn)品測定總黃酮成分,，而相應(yīng)的品種中都不含蘆?。?個品種無含量測定項目,；5個品種僅規(guī)定波長下的吸收值,；有的品種可測定的含量很低，不足以控制產(chǎn)品的質(zhì)量,；還有的品種缺少原料標(biāo)準(zhǔn),。1993年，國家規(guī)定了中藥注射劑研發(fā)的要求,，其中一項關(guān)鍵規(guī)定是：以凈藥材投料制成的中藥注射液中,，可測成分必須達到總固體物的20％(靜脈注射液不低于25％)；以有效部位投料制成的中藥注射液中,，可測成分必須達到總固體物的70％(靜脈注射液不低于80％),。這些規(guī)定沿用至今。成分復(fù)雜的中藥注射液,，其他內(nèi)涵不明的物質(zhì)是什么,，是否與不良反應(yīng)有關(guān),，目前都不得而知，如清開靈注射液所含藥效成分極為復(fù)雜,，但只要求做總氮和總黃酮含量測定以及黃芩苷含量計算,。
．4致敏原不明確
中藥注射劑臨床使用中過敏反應(yīng)發(fā)生頻率很高，但極少有品種規(guī)定要做過敏試驗,。一些中藥注射劑的有效成分被認為有致敏作用，如雙黃連注射液中所含的綠原酸和異綠原酸就具有致敏原作用,，可引起變異反應(yīng),，也有報道說雙黃連注射液的過敏反應(yīng)與注射液中含黃芩苷有關(guān)，不含黃芩苷就沒有過敏反應(yīng),；清開靈注射液含有水牛角提取物,，內(nèi)含蛋白質(zhì)，也可能刺激機體產(chǎn)生相應(yīng)的抗體,，引起過敏反應(yīng)(如發(fā)熱,、皮疹、紫癜等),；又如復(fù)方丹參注射液致過敏機制,，有報道說可能是由于丹參酮與酸性結(jié)晶體結(jié)合而非半抗原與血漿蛋白質(zhì)結(jié)合，從而引起機體發(fā)生過敏反應(yīng),另一種說法則說可能是鞣質(zhì)所致,。還有一些中藥靜脈注射劑處方不合理,，內(nèi)含有蛋白、淀粉,、鞣質(zhì),、色素、黏液,、樹脂,、揮發(fā)油等多種致敏成分。至今還沒有哪一種中藥靜脈注射劑有效成分,、致敏成分能夠標(biāo)注清楚,。
 

1．5 中藥注射劑含有大量微粒
中藥注射劑ADR的臨床表現(xiàn)涉及多系統(tǒng)、多器官,，一個重要的原因就是中藥注射劑含有大量的,、至今仍無法完全去除掉的、成分不明的不溶性微粒,。當(dāng)前列入國家標(biāo)準(zhǔn)的109種中藥注射劑,，其制備工藝采用提取有效成分單體者6種(5．50％)，提取有效部位者14種(12．84％),，水煎醇沉者35種(32．11％),，醇提水沉者9種(8．26％),，水蒸氣蒸餾者11種(10．09％)，綜合法19種(17．34％),，工藝保密者12種(11．0l％),，其他3種(2．75％)。不管通過哪種方法提取精制中草藥中的成分,，都是物理反應(yīng)過程,。中藥注射劑基本上都有顏色的，說明藥液中有中藥  顆粒存在,，可能小到不被肉眼看見,，但絕對對人身體有害。顏色究竟由哪種成分造成,，現(xiàn)在還不得而知,。
以前的國家標(biāo)準(zhǔn)和地方標(biāo)準(zhǔn)中對中藥注射液不要求對不溶性微粒進行檢查(中藥注射液裝量<20 mL)，直至2005年版《中國藥典》(一部)才規(guī)定中藥注射劑需進行不溶性微粒的檢查,，但2005版藥典僅收載中藥靜脈注射劑4種：止喘靈注射液,、燈盞細辛注射液、注射用雙黃連,、清開靈注射液,。中藥注射劑在臨床應(yīng)用時也常需與輸液配伍，陳中玉等發(fā)現(xiàn),，中藥注射液與輸液配伍后發(fā)生微粒的變化,，配伍后不同粒徑的微粒有倍增現(xiàn)象，倍增程度與微粒粒徑及所配伍輸液品種不同而不同,。李新旺所做的研究也報告了相同結(jié)論,。輸液中的不溶性微粒侵入機體能引起肉芽腫和肺氣腫，造成供氧不足,，引起靜脈炎,、局部組織血栓和壞死，造成過敏反應(yīng),、熱原反應(yīng)及腫瘤樣反應(yīng),，具有很大的危害性。
1．6輔料的影響
研究表明,，某些中藥注射劑的 ADR可能與其輔料有關(guān),，張冰等報道蓮必治注射劑的輔料亞硫酸鹽可引起過敏性哮喘樣反應(yīng)；穿琥寧注射劑的輔料琥珀酸酐可引起小鼠死亡,、上呼吸道發(fā)炎和胃損傷,。葛根素注射液以50％的丙二醇為溶媒，孫端認為在生產(chǎn)過程中未除盡的丙二醇與葛根素致急性溶血的嚴重ADR相關(guān),。2007年-5月,，國家藥品監(jiān)測中心和中國中藥協(xié)會共同召開魚腥草注射液安全性問題溝通會,，中檢所專家指出通過動物(豚鼠和狗)實驗，初步證明輔料吐溫80-為魚腥草注射液的致敏源,，建議生產(chǎn)單位從效益和風(fēng)險兩方面考慮是否必須使用吐溫80,。
 

 1．7臨床使用不恰當(dāng)
辨證施治是中醫(yī)治病的精華所在，中藥注射劑大部分為西醫(yī)所用,，使用中往往不是辨證施治而是“辨病施治”,，例如清開靈注射液本應(yīng)用于熱證發(fā)熱卻被誤用于寒證發(fā)熱，易引起 ADR,。雙黃連藥性寒涼,，受涼后發(fā)熱咳嗽或虛寒腹瀉用雙黃連靜脈滴注屬錯用。白樂溪認為脈絡(luò)寧主清熱養(yǎng)陰,、活血化瘀，對陰虛血熱血瘀的中風(fēng)患者效果很好,，而對于痰濕偏盛的中風(fēng)患者效果不佳且ADR較多,。
中藥注射劑與其他藥物合用，特別是多藥合用往往導(dǎo)致ADR發(fā)生率上升,。據(jù)王玉榮等L20 J報道,，100例中藥注射劑ADR中合并用藥占55％。中藥注射劑與輸液,、其他中藥注射劑,、西藥注射劑混合后，可改變其有效成分,，或使雜質(zhì)析出,，或改變不溶性微粒的含量。
    范秀榮等報道中藥注射劑一般應(yīng)用5％或10％葡萄糖注射液稀釋,，而不宜選用生理氯化鈉溶液或乳酸鈉林格注射液,，以防配伍后因鹽析作用產(chǎn)生大量不溶性微粒，增加輸液反應(yīng)的發(fā)生率,；但雙黃連及清開靈注射劑宜采用0．9％氯化鈉注射液配制E 22],；碳酸氫鈉與中藥注射劑發(fā)生配伍變化較多，應(yīng)避免與其配伍E23],。羅春陽等[24,25]對清開靈和穿琥寧與西藥的配伍研究發(fā)現(xiàn),，清開靈注射劑與阿米卡星及維生素B注射劑配伍會有沉淀產(chǎn)生；穿琥寧注射劑與慶大霉素,、阿米卡星,、環(huán)丙沙星、氧氟沙星注射劑配伍后立即出現(xiàn)沉淀,。梁桂珍等報道復(fù)方丹參注射液與右旋糖酐配伍用藥出現(xiàn)過敏性休克,。
中藥注射劑說明書中,，關(guān)于藥理、毒理,、藥動學(xué)的資料較少,，臨床使用的禁忌癥、注意事項,、不良反應(yīng)資料不全或不詳細,，只是簡單的一提，甚至空缺,。嚴格說這樣的藥品說明書是不合格的,，不能很好指導(dǎo)臨床醫(yī)師用藥。朱立勤等對中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生的原因采用Logistic回歸進行多因素分析,，得出主要原因分別為給藥劑量過大,、聯(lián)合用藥、輸液距配液時間過長,、用藥前沒有進行肝腎功能檢查,、適應(yīng)證不合理、說明書中用法用量說明不詳細,、沒有藥理作用的說明,。
2 中藥注射劑不良反應(yīng)的對策
2．1研發(fā)過程 
中藥注射劑不應(yīng)盲目開發(fā)，在立題時一定要明確開發(fā)的目的,，對利弊進行充分權(quán)衡,。研發(fā)工作應(yīng)遵循藥監(jiān)局發(fā)布的《關(guān)于加強中藥注射劑注冊管理有關(guān)事宜的通知》的要求開展：劑型選擇要有充分的合理性，如果口服制劑或其他劑型能達到很好的療效,，就不必制成注射劑,；物質(zhì)基礎(chǔ)應(yīng)基本清楚；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合國家標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)安全性檢查的規(guī)定,，同時建立藥材和制劑的指紋圖譜標(biāo)準(zhǔn),，建立半成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。制定國家統(tǒng)一的中藥注射劑生產(chǎn)規(guī)范,，使中藥注射劑的生產(chǎn)有標(biāo)準(zhǔn)可循,。建議采用《中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》基地藥材或固定藥材產(chǎn)地的方式從源頭上控制產(chǎn)品的質(zhì)量。加大對中藥指紋圖譜的研究和應(yīng)用力度,，通過指紋圖譜的特征性有效鑒別藥材的真?zhèn)蝺?yōu)劣,，通過主要特征峰的面積或比例的制定，有效控制產(chǎn)品的質(zhì)量,。推行從原料藥到制劑成品的整個過程的質(zhì)量控制和監(jiān)測采用指紋圖譜技術(shù),。王如偉建議對注射用提取物(中間體)實施文號或單獨標(biāo)準(zhǔn)管理。
明確中藥注射劑中的有效成分，完善其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),，鼓勵應(yīng)用微孔濾膜,、超濾等新技術(shù)對其進行提取、精制,、分離,，減少無效成分和雜質(zhì)，對于增溶劑等輔料的使用應(yīng)慎重,，并應(yīng)進行相應(yīng)的研究以減少由于該類物質(zhì)的加入而引發(fā)ADR的風(fēng)險,。加強中藥注射劑的基礎(chǔ)研究，明確引發(fā)ADR的物質(zhì),，將其在生產(chǎn)過程中除去,，并依成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對其作限量檢查。增加臨床前安全性研究要求,，除現(xiàn)行法規(guī)所要求的制劑安全性試驗外,，還應(yīng)當(dāng)進行急性毒性和長期毒性試驗。
    根據(jù)中藥注射劑過敏反應(yīng)比例高的特點,，進行全身主動過敏試驗和被動皮膚過敏試驗,，并根據(jù)具體藥物的作用特點選擇適宜的過敏試驗方法。將動物致敏實驗列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),，從質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)上對已知致敏物質(zhì)作限量檢查，并考核該藥物的穩(wěn)定性與已知致敏物質(zhì)的關(guān)系,。如果致敏原屬于純度不夠帶進的雜質(zhì),，或是降解、聚合產(chǎn)物,，必須從生產(chǎn)工藝上保證除去已知致敏物質(zhì),。
 

 2．2臨床應(yīng)用
醫(yī)師用藥應(yīng)辨證論治，嚴格區(qū)分中醫(yī)藥學(xué)中的功能和主治與西藥的藥理作用與適應(yīng)癥的概念,，要嚴格掌握適應(yīng)證,、劑量、禁忌癥,，療程,，根據(jù)患者的病情來合理使用藥品。對肝腎功能不全患者,、老年人,、兒童適當(dāng)減量。用藥前應(yīng)仔細詢問過敏史,、對過敏性體質(zhì)的患者應(yīng)慎用,。臨床使用時嚴格按照藥品說明書中指定的溶媒、藥物濃度配制，按照靜脈給藥的滴速要求給藥,，密切觀察用藥反應(yīng),，特別是開始30 min。盡量減少,、避免不必要的聯(lián)合用藥,。制定合理的給藥方案，盡量以口服給藥代替注射給藥,。使用中藥注射劑過程中應(yīng)加強防范意識,，備好搶救藥品。
3結(jié)語
中藥注射劑致ADR的原因是極為復(fù)雜的,，不僅有藥物本身的缺陷,，也有臨床使用不規(guī)范的因素。建議在國家有關(guān)部門的統(tǒng)一領(lǐng)導(dǎo)下,，對中藥注射劑盡快進行上市后再評價工作,，先從問題較多、安全性差,、用量較大的品種人手,，力爭在短期內(nèi)獲得明確結(jié)論，做出相應(yīng)處理決定,，為今后中藥注射劑的開發(fā),、審批及注冊，總結(jié)出一套行之有效的經(jīng)驗,。